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- DAZ 34/2004
- Alzheimer-Demenz: ...
Arzneimittel und Therapie
Alzheimer-Demenz: Cholinesterasehemmer ohne Nutzen?
DAZ
Herr Dr. Hampel, wie bewerten Sie die AD2000-Studie? Wie lassen sich die Ergebnisse erklären?
Hampel:
Eine differenzierte Beleuchtung der methodischen Prämissen dieser Studie und der auf dieser Grundlage erhobenen Daten erscheint mir besonders wichtig, bevor weit reichende und eventuell folgenschwere Interpretationen und Konsequenzen diskutiert werden.
In wesentlichen Punkten sind die Ergebnisse der Studie entgegen der pessimistischen Interpretation der Autoren positiv zu werten und sprechen für eine Behandlung mit Acetylcholinesterasehemmern: die Kognition und die funktionellen Fertigkeiten der Donepezil-Patienten besserten sich signifikant gegenüber Plazebo, und nach einem Jahr waren nur 9% der Donepezil-, aber 14% der Plazebo-Patienten in Heimen untergebracht.
Dass die Zielvariablen der primären Endpunkte (Heimeinweisung und Progredienz der Symptome) nach drei Jahren keine signifikanten Vorteile für Donepezil erbrachten, hat wahrscheinlich folgende Ursachen: Die Einschlusskriterien der Studie waren methodisch sehr "liberal" gewählt; es wurden nicht nur Alzheimer-Patienten (hierfür ist Donepezil zugelassen) eingeschlossen, sondern auch Patienten mit vaskulärer Demenz oder Parkinson-Krankheit. Zudem wurden nur weniger als die Hälfte der Patienten mit der eindeutig wirksamsten Donepezil-Dosis von 10 mg behandelt, sondern waren mit 5 mg nicht optimal dosiert.
Mehrfach wurde die Behandlung im Verlauf der Studie für vier Wochen unterbrochen, was den therapeutischen Nutzen verdünnt. Ich halte es außerdem für denkbar, dass die primären Zielvariablen an den 3-Jahres-Endpunkten statistisch signifikant für Donepezil ausgefallen wären, wenn man mehr als 500 der geplanten 3000 Patienten eingeschlossen hätte. Die statistische "Power" der ursprünglich geplanten Studie konnte so leider nicht ausgenutzt werden.
Problematisch ist für mich auch, dass im Studiendesign nach einer initialen dreimonatigen Behandlung neu randomisiert wurde. Dieses Design bedeutet, dass zahlreiche mit Verum anbehandelte Patienten in der Plazebo-Gruppe landeten, was die statistische Trennung der beiden Gruppen natürlich erschwert.
DAZ
Das sind einige Kritikpunkte, die das Ergebnis der AD2000-Studie in einem völlig anderen Licht erscheinen lassen. Wurde die Studie falsch interpretiert?
Hampel:
Das Hauptproblem liegt in der eindimensionalen Interpretation der Studienergebnisse durch die Autoren, die man in der Tendenz leider nur als "nihilistisch" bezeichnen kann. Bei dem Design der Studie (weite Einschlusskriterien, zum Teil außerhalb der Zulassung, mehrere Behandlungsunterbrechungen für vier Wochen, mehrfache Randomisierung) und bei der Art und Weise, wie sie durchgeführt (zu geringe Patientenzahl) und ausgewertet wurde (geringe statistische Power, keine Responder-Analyse), kann man nicht erwarten, dass man in jedem Punkt zuverlässige und valide Ergebnisse erzielt. Diesen methodischen Grundproblemen sollten die Autoren Rechnung tragen und die Ergebnisse so in einen selbstkritischen Gesamtrahmen stellen.
DAZ
Das arznei-telegramm hat in seinem blitz-a.t vom 25. Juni 2004 die AD2000-Studie zum Anlass genommen, den therapeutischen Stellenwert der Cholinesterasehemmer generell in Frage zu stellen …
Hampel:
Das arznei-telegramm spitzt die unidimensionale, "nihilistisch" anmutende Ergebnisinterpretation der Autoren zu. Das arznei-telegramm übersieht dabei, dass Ergebnisse der Studie auch positiv sind und dass die Studie wegen ihres Designs und ihrer eingeschränkt aussagekräftigen methodischen Durchführung einige zentrale Fragen nicht beantworten konnte.
Die wissenschaftliche Redlichkeit gebietet ein selbstkritisches und vorsichtiges Interpretieren der Methodik und der daraus abgeleiteten Daten. Dies erwarten wir gleichermaßen von der Pharmazeutischen Industrie, wie auch von einzelnen akademischen Forschergruppen. Methodische Standards und Evidenz-basierte Empfehlungen geben z. B. die nationalen und internationalen Regulationsinstitutionen bzw. die Leitlinienkommissionen zur Therapie, nach denen bereits in der Mehrzahl die Acetylcholinesterasehemmer für die Indikation leicht bis mittelgradige Alzheimer-Demenz zugelassen bzw. empfohlen wurden.
Polarisierungen verunsichern Patienten, Angehörige und Ärzte, führen leicht zu problematischen Grundeinstellungen gegenüber der Notwendigkeit und Sinnhaftigkeit einer differenzierten und spezifischen Diagnostik und Therapie der leidenden Patienten. Es besteht überdies die Gefahr, dass polarisierende "nihilistische" Argumente in den Medien überzeichnet "populistisch" und unter dem aktuellen gesundheitsökonomischen Kostendruck einseitig instrumentalisiert werden könnten.
DAZ
Welche anderen gut durchgeführten Studien mit Acetylcholinesterasehemmern gibt es, die der AD2000-Studie widersprechen?
Hampel:
Es gibt wohl kaum eine andere Substanzklasse, die eine solche Fülle an Studien bei gleichzeitig hoher Konsistenz der positiven Ergebnisse aufweist (siehe auch die umfangreichen nationalen und internationalen Leitlinienempfehlungen und Zulassungen der Regulationsbehörden). Alleine für Donepezil existieren neben den gesetzlich vorgeschriebenen und sehr aufwändigen Zulassungsstudien zwei plazebokontrollierte Jahresstudien, Langzeitbeobachtungen über die Dauer von mehreren Jahren, plazebokontrollierte Daten bei fortgeschrittener Demenz, Untersuchungen zur Verzögerung der Heimeinweisung, zur Verbesserung neuropsychiaterischer Symptome und zur Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens.
DAZ
Wie sind Ihre Erfahrungen mit Acetylcholinesterasehemmstoffen? Wie gehen Sie vor?
Hampel:
Wir behandeln unsere Alzheimer-Patienten regelhaft mit Acetylcholinesterasehemmstoffen. Dieses Vorgehen basiert auf den Leitlinien-Empfehlungen der international wesentlichen Fach-Gesellschaften. Unsere klinische Erfahrung und auch unsere wissenschaftlichen Studienergebnisse haben gezeigt, dass diese Substanzen das symptomatische Fortschreiten der Erkrankung wirksam verzögern. Im Mittel kann man mit diesen Substanzen etwa ein Jahr Zeit für den Patienten gewinnen, die Einweisung in ein Pflegeheim wird möglicherweise noch länger herausgezögert.
Bei einigen Patienten können noch deutlich bessere Ergebnisse erzielt werden (auch basierend auf eigener umfangreicher klinischer Erfahrung). Wichtig ist die richtige Anwendung der Präparate: Konsequenz (Dauer) und optimale Dosierung sind unerlässlich. Immer muss die Wirksamkeit des Präparates am individuellen Verlauf des Patienten überprüft werden, hier helfen uns die statistischen Mittelwerte der Wirksamkeit aus den Zulassungsstudien nur bedingt weiter.
DAZ
Welche Konsequenzen sollten aus der Diskussion um die Cholinesterasehemmer gezogen werden?
Hampel:
Eine neue differenzierte und neutrale Diskussion und Würdigung der Vielzahl von bereits erfolgreich durchgeführten Studien zu den Acetylcholinesterasehemmern sollte neu belebt werden und dieses wichtige Thema wieder im Licht der aktuellen besorgniserregenden soziodemographischen Entwicklung der industriellen Gesellschaften mit dramatischen Zuwächsen an Demenzpatienten in den nächsten Jahrzehnten beleuchten. Alzheimer-Demenz ist eine Krankheit die den Menschen (und der Gesellschaft) enorme Angst macht und zu starker emotionaler Abwehr führt.
Als Ärzte und Apotheker haben wir eine große Verantwortung, Patienten und Angehörige unabhängig zu informieren und auf dem Weg mit der Krankheit pragmatisch zu begleiten. Hier gilt es auch, neu veröffentlichte Studien und Publikationen und insbesondere auch Reportagen der Massenmedien kritisch zu analysieren und kompetent einzuordnen, um starke Verunsicherungen der Betroffenen zu verhindern.
Fazit: Im Bereich der Pharmakotherapie sind die Acetylcholinesterasehemmer nach wie vor die Mittel der Wahl zur Behandlung der leicht-mittelgradigen Alzheimer-Demenz.
DAZ
Herr Dr. Hampel, vielen Dank für das Gespräch!
Das Interview führte Dr. Doris Uhl, Stuttgart
Acetylcholinesterasehemmer wie Donepezil (Aricept) gelten als Mittel der Wahl in der Behandlung der Alzheimer-Demenz. Eine vor kurzem im Lancet veröffentlichte Studie (AD2000) kommt zu dem Ergebnis, dass eine langfristige Behandlung mit Donepezil weder das Fortschreiten der Alzheimer-Demenz bremsen kann noch Einfluss auf die Pflegebedürftigkeit hat. Wir sprachen mit Priv.-Doz. Dr. Harald Hampel, Oberarzt am Alzheimer Gedächtniszentrum der Ludwig-Maximilians-Universität München, über den therapeutischen Stellenwert der Acetylcholinesterasehemmer.
Design der AD2000-Studie
Die AD2000-Studie ist eine plazebokontrollierte Langzeitstudie, in der untersucht wurde, ob der Cholinesterasehemmer Donepezil das Fortschreiten der Alzheimer-Demenz verlangsamen und damit das Erreichen der Pflegebedürftigkeit und die Notwendigkeit einer Heimeinweisung herauszögern kann.
- Aufgenommen wurden 565 Patienten mit der Diagnose leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz, die ambulant betreut und noch nicht mit Donepezil therapiert worden waren.
- Patienten der Verum-Gruppe erhielten zunächst 12 Wochen 5 mg/d Donepezil. Anschließend wurde die Behandlung randomisiert mit 5 mg oder 10 mg Donepezil pro Tag fortgesetzt.
- Primäre Endpunkte waren die Notwendigkeit einer Heimeinweisung und das Fortschreiten der Erkrankung definiert durch wichtige für die Alltagstauglichkeit notwendige Fähigkeiten.
- In die Hauptstudie wurden 486 Patienten aufgenommen (Durchschnittsalter 75 Jahre). Nach drei Jahren waren 44% der mit Plazebo behandelten Patienten in ein Heim eingewiesen worden und 42% der mit Donepezil behandelten Patienten. Ein Fortschreiten der funktionellen Einschränkungen der Alltagsaktivitäten wurden im ersten Jahr in der Verum-Gruppe bei 13% der Patienten festgestellt, in der Plazebo-Gruppe bei 19%, nach drei Jahren bei 58% der Patienten in der Verum-Gruppe und 59% der Patienten in der Plazebo-Gruppe. Die Ergebnisse waren unabhängig davon, ob die Patienten 5 mg oder 10 mg Donepezil erhalten hatten.
Literatur
Members listed at end of report. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet, 363, 2105 – 2115 (2004).
Buchtipp
Alzheimer-Demenz Die Alzheimer-Demenz gilt als die bedeutsamste Alterserkrankung in der westlichen Welt. Allein in Deutschland soll es derzeit 1 bis 1,5 Millionen Betroffene geben. Häufig wird die Alzheimer-Demenz als eine seltene, in jüngeren Jahren auftretende "präsenile" Demenz bezeichnet. Zudem herrscht oft die Ansicht, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen seien im Alter völlig normal. Begriffe wie "Zerebrovaskuläre Insuffizienz", "Hirnleistungsstörungen" u. a. stigmatisieren jedoch Patienten, verhindern dabei oft eine diagnostische Abklärung und damit die Chancen auf eine sinnvolle Behandlung.
In diesem Buch beschreiben Fachleute u. a. Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese, klinisches Bild, Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz. Kapitel über Angehörigen- und Sozialbetreuung sowie Perspektiven für Frühdiagnose, Verlaufs- und Therapiebeobachtung runden das Werk ab.
Der Inhalt: Stand der Dinge (2002) und Perspektiven aufgrund aktueller Forschung zu: Wesen der Krankheit, Diagnostik (Frühdiagnose!) und Differentialdiagnose. Ein besonderer Schwerpunkt: die moderne Therapie (Symptombehandlung auf kognitiver und auf Verhaltensebene, medikamentöse, psychotherapeutische und sozialpsychiatrische Möglichkeiten). Häufig wenig beachtet, aber hier behandelt: Die umfassende Betreuung auch der Angehörigen. Außerdem enthalten: die wesentlichen Skalen und Kriterienkataloge, ein nützlicher Anhang (z. B. Kontaktadressen).
Alzheimer-Demenz Klinische Verläufe, diagnostische Möglichkeiten, moderne Therapiestrategien. Von Harald Hampel, Frank Padberg und Hans-Jürgen Möller Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2003. 500 S., 77 s/w Abb., 56 s/w Tab. Gebunden. 39 Euro. ISBN 3-8047-1928-7
Stellungnahme der Firmen Eisai und Pfizer zur Studie AD2000
Am 26. Juni 2004 wurde in der Zeitschrift Lancet eine Untersuchung der Arbeitsgruppe AD2000 der Universität Birmingham veröffentlicht (Long term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet, 363, June 26, 2004), in der Wirksamkeit und Kosteneffektivität einer antidementiven Therapie mit Donepezil in Frage gestellt werden. Die vorliegende Untersuchung ist mit ausgeprägten Mängeln behaftet, welche die dort vorgebrachten Interpretationen der erhobenen Befunde mehr als fragwürdig erscheinen lassen.
Die AD2000 ist eine plazebokontrollierte Untersuchung, deren Ziel es war, das Ausmaß relevanter Effekte von Donepezil auf kognitive und nicht-kognitive Symptome sowie den Zeitpunkt der Heimunterbringung von Alzheimer-Patienten zu bestimmen. Dabei interpretieren die Autoren die erhobenen Daten dahingehend, dass eine Behandlung mit Donepezil nicht kosteneffektiv sei und sich positive Therapieeffekte unterhalb der von ihnen gesetzten Mindesterwartungen befänden.
- Das Design der Untersuchung weist unserer Überzeugung nach eine Reihe von eklatanten methodischen Mängeln auf. So fordert beispielsweise eines der Einschlusskriterien von AD2000, dass nur solche Patienten in die Untersuchung aufgenommen werden dürfen, bei welchen der behandelnde Arzt Zweifel daran hat, ob sie von einer Therapie mit Donepezil profitieren können.
- Anders als bei Studien, welche den Kriterien der Evidenz-basierten Medizin genügen, gab es bei AD2000 keine klar definierten diagnostischen Einschlusskriterien. In der Arbeit wird ausgeführt, dass Patienten für die Untersuchung in Frage kämen, wenn der behandelnde Arzt im Rahmen einer Routineuntersuchung dächte, sie hätten die Diagnose einer Alzheimer-Demenz gemäß DSM IV. Eine gleichzeitig bestehende Diagnose einer vaskulären Demenz sei unerheblich.
- Bei den Patienten in der AD2000 Untersuchung handelte es sich also nicht um eine definierte Patientenstichprobe, sondern um eine äußerst heterogene Population. Zudem waren solche Patienten aktiv ausgeschlossen, bei denen die Ärzte von einem wahrscheinlichen Behandlungserfolg einer Therapie mit Donepezil ausgingen.
- Eine Gegenüberstellung dieser Befunde mit den gesicherten Erkenntnissen der mittlerweile 14 plazebokontrollierten und Langzeitstudien zu Donepezil, welche allesamt klaren Einschluss- und Diagnosekriterien genügen mussten, ist daher nicht statthaft.
- Um zu statistisch validen Ergebnissen kommen zu können, wurde vor Beginn der Untersuchung eine Patientenzahl von 3000 berechnet. Tatsächlich aber konnten über einen Zeitraum von drei Jahren lediglich 565 Patienten in die Untersuchung aufgenommen und in die Auswertung einbezogen werden.
- Die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen dieser Rekrutierungsquote von nicht einmal 20% und dem Fehlen deutlich signifikanter Unterschiede zwischen der Donepezil- und der Plazebo-Gruppe wird jedoch von den Autoren ignoriert.
- Dem gegenüber stehen 15 000 Patienten mit Alzheimer-Demenz, für die im Rahmen kontrollierter klinischer Studien eine Wirksamkeit von Donepezil auf kognitive und nicht-kognitive Symptome sowie die Alltagskompetenz belegt werden konnte. In einer prospektiven Untersuchung konnte zudem gezeigt werden, dass Therapie mit Donepezil zu einer signifikanten Verzögerung der demenzbedingten Heimeinweisung führt.
Zusammenfassend stellen wir fest, dass die vorliegende Untersuchung mit ausgeprägten Mängeln behaftet ist, welche die dort vorgebrachten Interpretationen der erhobenen Befunde mehr als fragwürdig erscheinen lassen.
Für die antidementive Behandlung mit Donepezil liegen umfangreiche Daten aus einem qualitätsgesicherten Studienprogramm vor, welches zur Zulassung von Donepezil in über 80 Ländern weltweit geführt hat. Mittlerweile entschieden sich weltweit Ärzte für eine Behandlung mit Donepezil bei 2,5 Millionen Patienten. In Deutschland haben sowohl die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) als auch die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) nach eingehender und unabhängiger Prüfung der Evidenzlage Acetylcholinesterasehemmer wie Donepezil als Mittel der ersten Wahl zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz empfohlen.
Das unabhängige britische National Institute for Clinical Excellence (NICE) bewertete Donepezil als sowohl wirksam als auch wirtschaftlich und befürwortete die Verordnung auf Kosten der staatlichen Gesundheitsfürsorge in Großbritannien.
Quelle
Stellungnahme der Firmen Eisai und Pfizer zur Studie AD 2000, Mitteilung vom 15. Juli 2004: http://www.alois.de/exec/site/news?nid=647&m=1601&t=/fach/news/index.htm&newspage=&sid=QRzPEcPit5AAAFciso0
Videopharm-Tipp
Themenausgabe Alzheimer-Demenz Unter Federführung des Alzheimer-Experten Priv.-Doz. Dr. Harald Hampel vom Alzheimer Gedächtniszentrum, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians- Universität, München, ist auch die diesjährige Videopharm-Themenausgabe Alzheimer-Demenz entstanden. Sie gibt einen umfassenden Überblick über das, was heute zur Pathophysiologie bekannt ist und greift die Diagnosemöglichkeiten und die Problematik der Frühdiagnose auf. Verstärkt wird auf Prophylaxe- und Therapieoptionen eingegangen, so zum Beispiel auf die Frage, was Entzündungshemmer oder Vitamine in der Prophylaxe leisten können und was von Acetylcholinesterasehemmern zu erwarten ist.
Die Videopharm-Themenausgabe Alzheimer-Demenz kann als DVD oder VHS-Kassette über den Deutschen Apotheker Verlag, Postfach 101061, 70009 Stuttgart, zum Preis von 89 Euro (Abonnementpreis 76 Euro) bezogen werden.
Anmeldungs-Hotline der Gedächtnissprechstunde am Alzheimer Gedächtniszentrum für Erkrankte, Angehörige und zuweisende Ärzte: (0 89) 51 60-58 20
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