M. Parkinson: Kombipräparat erleichtert die L-Dopa-Optimierung

L-Dopa (Levodopa) ist nach wie vor Eckpfeiler in der Therapie des Morbus Parkinson. So gilt L-Dopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer (DDC) als das symptomatisch wirksamste Antiparkinson-Medikament, es zeigt einen schnellen Wirkungseintritt und eine gute Verträglichkeit.

Allerdings ist sein Einsatz mit Problemen verbunden: Während in den ersten Behandlungsjahren die symptomatische Wirkung meist gut ist, lässt sie mit zunehmender Krankheitsprogredienz nach. Da im Verlauf des Morbus Parkinson immer mehr dopaminerge Neurone in der Substantia nigra degenerieren, verliert das Gehirn zunehmend die Fähigkeit, Dopamin zu speichern und bei Bedarf freizusetzen.

Dieser Verlust an Pufferkapazität bedingt das so genannte End-of-dose Wearing-off, d. h. die Wirkdauer jeder einzelnen L-Dopa-Dosis wird immer kürzer, und die Parkinson-Symptome setzen bereits vor der nächsten regulären L-Dopa-Einnahme wieder ein.

Folgen der L-Dopa-Langzeittherapie

Typischerweise äußert sich ein Wearing-off in motorischen Komplikationen, vor allem im vorzeitigen Wiederauftreten der klassischen Parkinsonsymptome Akinese, Rigor und Tremor. Meist sind sie begleitet von nichtmotorischen Störungen wie Schmerzen, Schweißausbrüchen und Stimmungsschwankungen. Man geht davon aus, dass 30 bis 50% der Patienten nach 5-jähriger L-Dopa-Therapie ein Wearing-off entwickeln.

Im weiteren Krankheitsverlauf kann es außerdem zu plötzlichen und zeitlich nicht vorhersehbaren Schwankungen der Beweglichkeit kommen (On-off-Phänomen). Die Wirkungsfluktuationen werden durch die kurze Halbwertszeit des L-Dopa von eineinhalb bis zwei Stunden noch begünstigt.

Im Mittelpunkt der therapeutischen Bemühungen stehen daher Strategien, die das L-Dopa weniger pulsatil, sondern vielmehr kontinuierlich bereitstellen. Damit soll das Risiko für die Manifestation solcher motorischer Komplikationen reduziert werden.

Therapieoptimierung mit Entacapon

Eine Strategie, die Verfügbarkeit von L-Dopa zu verbessern, ist es, seinen Abbau über die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) in der Peripherie zu unterdrücken. Dieses Prinzip wird mit dem COMT-Hemmer Entacapon realisiert. Die COMT-Hemmung führt zu einer längeren Anwesenheit von L-Dopa im Blut und somit zu einem verlängerten und kontinuierlicheren Übertritt von L-Dopa ins Zentralnervensystem.

Die COMT-Hemmung vermag das Wirkprinzip L-Dopa um bis zu 30 Minuten je Dosis zu verlängern. Dadurch ist es auch möglich, die erforderliche L-Dopa-Dosis zu reduzieren. Die Kombination von L-Dopa und Entacapon wird nach den aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zur Behandlung des Wearing-off bei Patienten empfohlen, die mit über 70 Jahren am Morbus Parkinson erkranken sowie bei multimorbiden Parkinson-Patienten jeden Alters.

Mehr "on", weniger "off"

Studienergebnisse zeigen, dass Levodopa in Kombination mit dem DDC-Hemmer Carbidopa plus dem COMT-Hemmer Entacapon gegenüber der alleinigen L-Dopa-/DDC-Hemmer-Therapie die On-Zeit signifikant verlängert und die Off-Zeit signifikant um 1 bis 2 Stunden verkürzt (NOMECOMT-Studie, SEESAW-Studie). Die Wirksamkeit blieb jeweils über den Studienzeitraum von 6 Monaten erhalten.

Eine Studie zur Parkinson-Symptomatik zeigte anhand der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) die Überlegenheit der Kombination von L-Dopa, DDC-Hemmer und Entacapon gegenüber der Behandlung mit L-Dopa/DDC-Hemmer (CELOMEN-Studie). Eine 3-Jahres-Nachbeobachtungsstudie konnte die anhaltende Wirksamkeit der Tripletherapie über diesen Zeitraum nachweisen (NOMESAFE-Studie).

Keine Sicherheitskompromisse

Insgesamt stellt die Kombinationstherapie mit Entacapon eine effektive und gut verträgliche Therapieoption für Parkinson-Patienten mit Wirkungsfluktuationen vom Wearing-off-Typ dar. An klinisch relevanten – in Einzelfällen therapielimitierenden – Nebenwirkungen können unter der Entacapon-Einnahme Diarrhö, Dyskinesien, Schwindel und Übelkeit auftreten.

Mit den in letzter Zeit im Rahmen von Antiparkinson-Therapien häufiger beobachteten Schlafattacken scheint Entacapon dagegen nicht in Verbindung zu stehen. Während der COMT-Hemmer Tolcapon aufgrund seiner Lebertoxizität vom europäischen Markt genommen wurde, ist beim Einsatz von Entacapon nicht mit erhöhten Leberwerten zu rechnen.

Drei Wirkstoffe – eine Tablette

Um die praktische Durchführung der Dreifachkombinationstherapie zu erleichtern, wurde Stalevo® entwickelt. Es enthält die Wirkstoffe L-Dopa, den DDC-Hemmer Carbidopa sowie den COMT-Hemmer Entacapon in einer Fixkombination. Das neue Kombipräparat steht in drei Wirkstärken zur Verfügung, jeweils mit L-Dopa und Carbidopa im Verhältnis 4 : 1 und Entacapon in der konstanten Dosierung von 200 mg pro Tablette (L-Dopa/Carbidopa/Entacapon: 50/12,5/200 mg; 100/25/200 mg; 150/37,5/200 mg).

Die empfohlene Tageshöchstdosis von Entacapon beträgt 2000 mg, was einer maximalen Stalevo®-Dosis von 10 Tabletten pro Tag entspricht. Gegenüber einer getrennten Gabe von Levodopa/Carbidopa sowie Entacapon bietet Stalevo® den Vorteil, dass die Gesamtzahl der einzunehmenden Tabletten reduziert werden kann, die Verwechslungsgefahr sinkt und eine korrekte Wirkstoffaufnahme gewährleistet ist.

Mit den drei Dosierungsformen können über 80% der Parkinson-Patienten, die gegenwärtig die Wirkstoffe getrennt einnehmen, einfach auf Stalevo® umgestellt werden. Mehrere pharmakokinetische Studien haben die Bioäquivalenz der beiden Einnahmeregime nachgewiesen. Die Mehrheit der Patienten bevorzugt Studienergebnissen zufolge die Fixkombination gegenüber der Einnahme der Einzelkomponenten.

Indiziert ist Stalevo® zur Behandlung von Parkinson-Patienten, bei denen End-of-dose-Wirkungsfluktuationen auftreten, die durch eine alleinige L-Dopa-/ DDC-Hemmer-Behandlung nicht ausreichend stabilisiert sind. Ob die Fixkombination auch das Potenzial zur Initialtherapie bei bislang unbehandelten Patienten hat, müssen weitere Studien nachweisen.

Quelle

Prof. Dr. Peter Riedel, Würzburg; Dr. Thomas Müller, Bochum; Prof. Dr. Günther Deuschl, Kiel; Prof. Dr. Werner Poewe, Innsbruck; Prof. Dr. Wolfgang H. Oertel, Marburg; Prof. Dr. Lutz Lachenmeyer, Hamburg: "Stalevo®-Gipfeltreffen – Neue Entwicklungen in der Parkinsontherapie", Königswinter, 9. Januar 2004, veranstaltet von der Orion Pharma GmbH, Hamburg.