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Fortbildungskongress
HIV-Infektion
Eine moderne Erfolgsgeschichte stellte Prof. Dr. Theo Dingermann von der Goethe-Universität Frankfurt vor: Innerhalb von nur 25 Jahren seit der Entdeckung des HI-Virus ist es gelungen, so gute Arzneistoffe zu entwickeln, dass eine HIV-Infektion nicht mehr tödlich ist, sondern als eine behandelbare chronische Krankheit angesehen werden kann.
!983 wurde zum ersten mal das human immune deficiency virus (HIV) als Verursacher einer neuen, tödlich verlaufenden Krankheit beschrieben, dem acquiered immune defieciency syndrom (Aids). Es ist nach wie vor das einzige humane pathogene Retrovirus. Es enthält auf zwei RNA-Strängen das genetische Material des Virus. Diese RNA ist eigentlich ungeeignet, um genetische Informationen zu speichern: Bei der Umschreibung der Informationen in der Zelle in einen DNA-Doppelstrang treten sehr viele Fehler auf, durch die immer wieder neue Viren entstehen, so dass unser körpereigenes Abwehrsystem nicht in der Lage ist, sich erfolgreich darauf einzustellen. Daher werden immer wieder neue Wirkstoffe benötigt. Und es stellte sich schnell heraus, dass im Zusammenhang mit dem HI-Virus von dem alten Pharmakologen-Dogma einer Monotherapie abgewichen werden muss: 1995 wurde die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) eingeführt, eine Kombinationstherapie aus mindestens drei verschiedenen antiretroviralen Arzneistoffen. Viele der in der Zwischenzeit etablierten Wirkstoffe sind mit zunehmenden Resistenzen, komplizierten Therapieregimes und Langzeitnebenwirkungen sehr belastend für die Betroffenen. Daher wird intensiv nach neuen Substanzen und Targets Ausschau gehalten, die diese Nachteile möglichst vermeiden.
Es wird dabei vor allem nach Substanzen gesucht, die sich gegen neue Zielmoleküle im Replikationszyklus des HI-Virus richten. Eine besondere Rolle spielen Entry-Inhibitoren. Der Begriff umfasst die sogenannten Attachment-Inhibitoren, Corezeptor-Antagonisten und Fusions-Inhibitoren. Sie verhindern das Eindringen des Virus in die CD4-Zelle. An diesem Prozess sind Proteine auf der Virusoberfläche - das extrazelluläre Glykoprotein gp120 und der transmembranäre Anteil gp41 - zentral beteiligt. Andockstellen auf der humanen Immunzelle sind CD4-Rezeptoren und die Chemokin-Corezeptoren CXCR4 und CCR5. Im Gegensatz zu den bisherigen antiretroviralen Mitteln wirken CCR5-Antagonisten bereits außerhalb der Zelle. Sie blockieren den CCR5-Rezeptor, der für die Infektion der Zelle notwendig ist. Das HI-Virus benötigt diese Rezeptoren neben dem Hauptrezeptor CD4 als Korezeptor zum Eintritt in eine Wirtszelle. Bei etwa 1% der Bevölkerung ist dieser Rezeptor so mutiert, dass das HI-Virus nicht in die Zelle gelangen kann. Diese Menschen entwickeln nach einer HIV-Infektion keine schwere Immunschwäche. Der neueste Vertreter der CCR5-Antagonisten ist das Maraviroc, das von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA die Zulassung zur Kombinationsbehandlung der HIV-Infektion erhalten hat. Maraviroc versperrt zwar dem Virus den Weg zu seiner Eintrittspforte. Allerdings wirkt es nur gegen eine gewisse Form der HI-Viren, die CCR5-tropen oder R5-Viren. Bei etwa 20% der Infizierten entstehen Virusvarianten, die auf anderen Wegen in die Zelle gelangen. Die Integration viraler DNA verläuft über mehrere Schritte, die theoretisch gehemmt werden können: Durch die Bindung der Integrase an die virale DNA entsteht im Zytoplasma ein stabiler Präintegrationskomplex. Diesen Schritt könnten Integrase-DNA-Bindungshemmer unterbinden.
In einem katalytischen Schritt schneidet dann die Integrase ein Dinukleotid aus der viralen DNA heraus - diesen Schritt könnten Prozessierungsinhibitoren verhindern. Nachdem der so veränderte Komplex in den Zellkern eingeschleust wurde, bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Dieser Schritt kann durch die Integrasehemmer gehemmt werden.
Die Prävention verstärken!
Neben all den großen Fortschritten bei der Kontrolle einer HIV-Infektion wies Dingermann aber auch darauf hin, dass es gar nicht erst zu einer Infektion kommen muss. Das HI-Virus ist hinsichtlich seiner Infektiösität eigentlich relativ harmlos. Daher sollte neben der Forderung nach neuen Wirkstoffen unbedingt die Forderung nach einer verstärkten Prävention stehen!
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