Bosentan verringert Anzahl digitaler Ulzerationen

Die systemische Sklerodermie ist eine Autoimmunkrankheit des rheumatischen Formenkreises, die durch die Bildung von überschüssigem Bindegewebe in der Haut und den inneren Organen und durch Gefäßschäden gekennzeichnet ist. Von ihr sind weltweit etwa 200.000 Patienten betroffen. Dieses Krankheitsbild hat viele Gesichter. Neben Problemen an Niere, Herz und Gastrointestinaltrakt führen die Gefäßschädigungen zu Komplikationen an der Lunge – häufig in Form einer pulmonal arteriellen Hypertonie – und zu digitalen Ulzerationen an Finger- und Zehenkuppen, von denen etwa 30 bis 50% aller Patienten betroffen sind. Digitale Ulzerationen entstehen infolge einer Verengung kleiner Blutgefäße, die die Durchblutung von Fingern und Zehen einschränken. Es bilden sich sehr schmerzhafte und schwer heilende offene Wunden an Fingern und Zehen, die Narben hinterlassen und die Fähigkeit der Patienten zur Ausübung ihrer beruflichen Tätigkeit und zur Bewältigung täglicher Verrichtungen beeinträchtigen. In schweren Fällen können Operationen oder sogar Amputationen erforderlich werden, wenn sich Nekrosen bilden.

Gefäßschäden durch Endothelin

Als ein pathogener Mediator an der Entstehung von Gefäßschäden ist das Endothelin beteiligt. Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an Endothelin-A- und -B-(ETA- und ETB-)Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich pulmonal arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahe legt. Bei pulmonal arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert. Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist mit einer Affinität zu Endothelin-A- und -B-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt.

Positive Studienergebnisse

Im Herbst 2002 wurden positive Ergebnisse der Präventionsstudie Rapids-1 (Rapids = randomised placebo-controlled investigation of digital ulcers in scleroderma) vorgestellt. In dieser randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 122 Sklerodermie-Patienten, die bereits unter digitalen Ulzerationen gelitten hatten bzw. zum Zeitpunkt der Rekrutierung digitale Ulzerationen aufwiesen, ergab die Behandlung mit Bosentan eine signifikante Reduktion von neuen digitalen Ulzerationen. Ende 2003 wurde eine zweite Zulassungsstudie der Phase III mit Bosentan bei ischämischen digitalen Ulzerationen in Verbindung mit Sklerodermie initiiert. Im Gegensatz zu der vorangegangenen Rapids-1Studie beurteilte diese multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie Rapids 2 zusätzlich Heilung und Prävention bei 190 Sklerodermiepatienten, die zur Zeit der Erfassung an schwereren Formen dieser Erkrankung litten. Auch die Behandlungsdauer wurde verlängert und eine Unterbrechung der Behandlung wurde eingeführt, um die Entwicklung der digitalen Ulzerationen nach einer Behandlungspause bewerten zu können. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der primäre Endpunkt, eine Reduktion des Auftretens neuer digitaler Ulzerationen während der sechsmonatigen Behandlungsdauer, statistisch signifikant war.

In beiden Studien zusammen litten 85% der Patienten zu Studienbeginn (Baseline) an aktiven digitalen Ulzerationen. Nach der vierwöchigen Einleitungstherapie mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan betrug die untersuchte Erhaltungsdosis in beiden Studien zweimal täglich 125 mg. Die doppelblinde Behandlungsphase betrug 16 Wochen bzw. 24 Wochen. Während der Therapiedauer führte die Behandlung mit Bosentan gegenüber Placebo zu einer geringeren Anzahl neuer digitaler Ulzerationen. In der Rapids-1-Studie entwickelten die Patienten in der Bosentan-Gruppe während der 16-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase durchschnittlich 1,4 neue digitale Ulzerationen, verglichen mit 2,7 neuen digitalen Ulzerationen in der Placebogruppe. In der Rapids-2-Studie 331 betrugen die entsprechenden Werte während der 24-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen. Im Verlauf beider Studien kam es bei den mit Bosentan behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe seltener zur Entwicklung multipler neuer digitaler Ulzerationen; darüber hinaus verging bei diesen Patienten mehr Zeit bis zum Auftreten jeder einzelnen neuen digitalen Ulzeration als in der Placebogruppe.

Erhebliche Einschränkung im Lebensalltag

Die digitalen Komplikationen gehören zu den besonders schmerzhaften und häufigen Komplikationen bei Sklerodermie und zeigen sich zunächst in Form des Raynaud-Syndroms, einer anfallsweisen schweren Durchblutungsminderung der Finger nach Kälteexposition mit nur langsamer, meist schmerzhafter Erwärmung. Das kann zu Ulzerationen bis hin zum Verlust von Gliedmaßen führen. Die Patienten sind in ihrer Lebensqualität stark eingeschränkt – nicht nur in ihren alltäglichen Verrichtungen wie z. B. Hände waschen oder sich anziehen, sondern auch in der Berufsausübung.

Quelle

_{Pressemitteilung der Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH vom 12. April 2008.}

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