Neue Warnung vor alten Neuroleptika

Zu den konventionellen Neuroleptika (=Antipsychotika) zählen die hochpotenten Substanzen wie Haloperidol ebenso wie die niederpotenten, beispielsweise Pipamperon. Über die Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Substanzen, die seit Jahrzehnten gerade auch bei älteren "verwirrten" Menschen eingesetzt werden, gab es bisher keine wirklich ernst zu nehmenden wissenschaftlichen Daten bei diesem Patientenklientel. Es gab nur die Erfahrung, dass sich der Zustand vieler dementer und erregter Patienten damit besserte. In dieser Art von "Erfahrungsmedizin" entgeht dem Beobachter jedoch der Zusammenhang zwischen Neuroleptika-Gabe, Schlaganfall und Tod, zumal in dieser betagten Altersgruppe meist multimorbider Patienten mit entsprechenden Ereignissen gerechnet wird.

Alte Warnung vor neuen Neuroleptika

Im Jahr 2005 war bei der FDA aufgefallen, dass Zulassungsstudien zu den atypischen Neuroleptika bei alten, dementen Patienten Hinweise auf eine erhöhte Schlaganfall- und Sterberate enthielten (Tab. 1). Dieser Effekt war bei Re-Analysen der Daten bestätigt worden und traf offenbar auf alle untersuchten Atypika zu. Die Hersteller warnten in der Bundesrepublik daraufhin mit "Rote-Hand-Briefen" grundsätzlich vor der Verwendung von Aripiprazol und Olanzapin bei dementen Patienten. Bezüglich Risperidon wurde eine vorsichtige Empfehlung ausgesprochen, Nutzen und Risiken entsprechend sorgfältiger abzuwägen.

Bis zum damaligen Zeitpunkt herrschte große Hoffnung, mit den atypischen Neuroleptika eine zielgerichtete und nebenwirkungsarme Behandlung erreichen zu können, die gerade bei alten Menschen mit zerebralen Vorerkrankungen und der resultierenden Psychopharmaka-Empfindlichkeit von besonderer Bedeutung ist. Diese Hoffnung wurde durch die FDA-Erkenntnisse enttäuscht. Als Ausweg schien sich die Rückkehr zu scheinbar bewährten antipsychotischen Interventionen anzubieten. Allerdings wurden bald danach Bedenken laut, die nun in großen Untersuchungen bestätigt wurden. Es ergab sich der Verdacht, dass konventionelle Neuroleptika im Vergleich zu Atypika häufiger Diabetes mellitus [1], kardiovaskuläre Komplikationen [2], und Schlaganfälle [3] verursachen.

Schlechte Alternativen

Am Anfang des letzten Jahrhunderts empfahlen die Experten bei erregten dementen Patienten ein abendliches Bier oder Opium. Höher dosierte Alkoholika, die in Drogerien und Apotheken unter besänftigenden Etiketten gehandelt werden, sind weit weniger gut zu dosieren als Bier und Wein. Generell ist im Stadium der manifesten Demenz ganz grundsätzlich vor allen Alkoholika zu warnen.

Der schwerwiegendste Fehler in der Therapie psychotischer Patienten mit einer Demenz besteht jedoch in der Gabe von Benzodiazepinen sowie pharmakologisch verwandter und auch apothekenpflichtiger Schlaf- und Beruhigungsmittel. Bei deren Überverordnung, Abgabe und Aushändigung machen sich Ärzte, Apotheker und viele andere gleichermaßen schuldig.

Derartige Substanzen dürfen lege artis nur kurzfristig und bei stationärer Behandlung eingesetzt werden. Sie müssen wegen ihrer mittel- und langfristigen Wirkungslosigkeit sowie des hohen Sucht- und Gefährdungspotenzials aus der ambulanten Therapie, aus dem Haushalt der Patienten und aus Pflegeheimen verbannt werden.

Die aktuelle Datenlage

Zwei Populations-bezogene kanadische Studien ergaben anhand retrospektiver Analysen sehr großer Patientenstichproben bei etwas unterschiedlicher Methodik übereinstimmend ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei der Gabe konventioneller im Vergleich zu atypischen Neuroleptika (Tab. 2) [5, 6]. Besonders deutlich erhöht war das Risiko bei Haloperidol, bei hohen Neuroleptika-Dosen und während des ersten Behandlungsmonats.

In einer weiteren Analyse an über 40.000 älteren Erwachsenen konnte die Arbeitsgruppe von Gill, Rochon und anderen nochmals herausarbeiten, dass innerhalb der ersten 30 Behandlungstage sowohl bei Atypika (3,2 x; KI 2,77 – 3,68), aber auch und vor allem bei konventionellen Antipsychotika (3,8 x; KI 3,31 – 4,39) gehäuft Komplikationen auftreten [7]. Bemerkenswert ist der Unterschied zwischen Atypika und konventionellen Neuroleptika. Irritierend bleibt in dieser Arbeit das vollkommene Schweigen darüber, dass ältere, demente Patienten nicht selten einen guten Grund wie Halluzinationen, Angst, Agitation oder Aggressivität aufweisen, um antipsychotisch behandelt zu werden und dass dieser Grund ganz wesentlich zu den beobachteten Komplikationen beitragen kann.

Lösungsvorschläge

Schwer vertretbare Neuroleptika, unvertretbare Benzodiazepine und deren Derivate werden heute bei alten Patienten viel zu breit und ohne geeignete Wirkungskontrolle eingesetzt [7]. Aus der kritischen Betrachtung wissenschaftlicher Untersuchungen zu atypischen Neuroleptika und ihrer nun belegten Risiken ergibt sich vor allem die Konsequenz, Patienten, denen die Teilnahme an einer randomisierten Placebo-kontrollierten, Doppelblind-Studie zuzumuten war, künftig nicht mehr mit diesen Substanzen zu behandeln. Neuroleptika müssen bei dementen älteren Patienten für jene Situationen reserviert bleiben, in denen alle anderen Interventionen versagen und bei denen aufgrund einer Selbst- und Fremdgefährdung eine Randomisierung in den Placebo-Arm gar nicht zu vertreten wäre. Die Durchführung der Zulassungsstudien war nach damaligem Kenntnisstand wegen der vermuteten Vorteile neuer Substanzen für die Patienten sinnvoll. Sie haben uns nun jedoch besondere Vorsicht gelehrt.

Die FDA ist verlegen um konkrete Empfehlungen, wie eine günstige Behandlung bei diesen Patienten aussehen sollte. Das folgende Vorgehen erscheint vertretbar, wenn sich Halluzinationen und Erregung über längere Zeit aufbauen oder wiederkehren [8]:

• Milieu- und verhaltenstherapeutische Interventionen, Vermeiden von kritischen Auslösesituationen.
• Erkennen und Behandeln relevanter somatischer Grunderkrankungen (Hypoglykämie, Dehydrierung, Schmerzen).
• Revision einer etwaigen Polypharmazie mit Übermedikation und unübersichtlichen Interaktionen.
• Weitestgehender Verzicht auf anticholinerge und damit Delir-begünstigende Substanzen (Tab. 3).
• Falls der Patient unter einem Morbus Parkinson leidet und entsprechend behandelt wird, kann gerade diese Medikation psychotische Symptome hervorrufen und muss neu angepasst werden.
• Gabe von Antidementiva (Cave Kontraindikationen und Nebenwirkungen).
• Gabe von Antidepressiva wie z. B. nicht anticholinerge selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) zur Stimmungsaufhellung und verbesserten Impulskontrolle (Cave alte Substanzen mit anticholinerger Wirkung; Tab. 3).
• Nur falls alle anderen Interventionen versagen oder Gefahr im Verzug ist, muss akut auf die Neuroleptika zurückgegriffen werden.
• Dabei sind nach aktuellem Kenntnisstand niedrige Dosen von Atypika gegenüber konventionellen Neuroleptika zu bevorzugen.
• Auch die Gabe von atypischen Neuroleptika muss zunächst zeitlich begrenzt werden. Erst wenn wiederholte Absetzversuche zu einem Wiederauftreten der belastenden und gefährlichen Symptomatik führen, darf eine längerfristige Neuroleptika-Medikation erwogen werden.

Zur Behandlung dementer Patienten mit psychotischen Störungen zugelassen ist derzeit allein Risperidon. Falls keine orale Medikamentengabe möglich ist, kann auf konventionelle Neuroleptika wie Haloperidol zurückgegriffen werden.

NACHGEFRAGT

DAZ: Herr Professor Förstl, Sie halten eine Verordnung von Benzodiazepinen bei älteren dementen Patienten für unvertretbar. Welche Risiken sehen Sie?
 

Förstl: Die einzige Rechtfertigung für eine Benzodiazepin-Gabe ist die Benzodiazepin-Sucht eines Patienten. Die beruhigende Wirkung der Benzo-diazepine verpufft bei alten Patienten rasch (Toleranz-Entwicklung). Häufig erfolgt eine Dosis-Steigerung mit allen möglichen Komplikationen von der Schenkelhalsfraktur bis zur Atemdepression. Manche Patienten zeigen eine paradoxe Reaktion und werden nach Gabe von Benzodiazepinen erregt und aggressiv.

 

DAZ: Bei welchen wichtigen weiteren Arzneistoffen ist unbedingt Vorsicht geboten? 
 

Förstl: Wichtig ist vor allem, dass Medikamente, die bis ins Alter gut gewirkt haben und ohne bemerkenswerte Nebenwirkungen vertragen wurden, ab einem gewissen Stadium eher nachteilig wirken. So können alte, anticholinerg wirkende trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin oder moderne Parkinson-Medikamente (Anticholinergika oder Dopamin-Agonisten) bei einem Menschen mit Altersassoziierten, neurodegenerativen Hirnveränderungen psychotische Zustände verursachen. Besonders schwierig wird es, wenn ein alter Mensch mehr als drei Medikamente erhält, deren Interaktionen und Nebenwirkungen dann kaum mehr überschaubar sind. Das trifft für viele alte Patienten zu und man muss dabei immer wieder die Robustheit der menschlichen Natur bewundern!

 

DAZ: Wie sollte der Apotheker reagieren, wenn älteren dementen Patienten ein Antipsychotikum verordnet wird?
 

Förstl: Schwierige Situation! Zunächst darf man durchaus davon ausgehen, dass der Arzt sich Gedanken gemacht hat. Viele Ärzte lassen sich ungern belehren, freuen sich aber doch über einen telefonischen Hinweis durch den Apotheker, dass ein Patient von anderen Kollegen weitere Substanzen verschrieben bekommt, die sich nicht recht mit dem eigenen Rezept vertragen.

Literatur:

_{[1] Ollendorf et al.: Rate of new-onset diabetes among patients treated with atypical or conventional antipsychotic medications for schizophrenia. Med Gen Med 2004; 6.}

_{[2] Liperoti J, et al.: Cerebrovascular events among elderly patients treated with conventional and atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2005; 66: 1090 1096.}

_{[3] Finkel S: Risperidone treatment in elderly patients with dementia: relative risk of cerebrovascular events versus other antipsychotics. International Psychogeriatrics 2005; 17: 617– 629.}

_{[4] Gill S S, et al.: Antipsychotic drug use and mortality in older adults with dementia. Ann Int Med 2007; 146: 775 –786.}

_{[5] Schneeweiss S, et al.: Risk of death associated with the use of conventional versus atypical antipsychotic drugs among elderly patients. Canad Med Assic J 2007; 176: 627– 632.}

_{[6] Rochon P A, et al.: Antipsychotic therapy and short-term serious events in older adults with dementia. Arch Intern Med 2008; 168: 1090 1096.}

_{[7] Ballard C, et al.: A randomised, blinded, placebo-controlled trial in dementia patients continuing or stopping neuroleptics (DART-AD trial). PLOS Medicine 2008; 5: 587– 599.}

_{[8] Förstl H: Behandlungs- und Versorgungsstrategien bei Alzheimer und verwandten Demenzen. Nervenarzt 2008a; 79: 617– 629.}

_{[9] Förstl H: Antidementiva – wem nützen sie wirklich? Internist 2008b; 49: 353 – 359.}

Interessenskonflikt:

Der Autor hat für Vorträge und Beratungsleistungen Honorare von AstraZeneca, Bayer, Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Pfizer und vielen anderen erhalten.

Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. med. Hans Förstl Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München