Die Rolle der Gestagene ist nach wie vor ungeklärt

Bisher war unbestritten, dass Estrogen/Gestagenpräparate bei postmenopausalen Frauen das Brustkrebsrisiko stärker erhöhen als Estrogen-Monopräparate. Dagegen beeinflussen Ovulationshemmer das Risiko nicht oder nur geringfügig, da die synthetischen Hormone die Suppression des körpereigenen Estradiols und Progesterons lediglich ausgleichen. Für die Gestagen-Monopräparate war – und ist – die Datenlage inkonsistent und unzureichend. Der Artikel "Progestin and breast cancer: The missing pieces of a puzzle" von C. Giersig versucht zu beweisen, dass reine Gestagene ebenfalls das Brustkrebsrisiko erhöhen.

Die Formulierung des Titels lässt zunächst vermuten, dass endlich die Frage beantwortet wird, ob und wie die reinen Gestagenpräparate das Brustkrebsrisiko erhöhen. Jedoch wirft die wissenschaftlich unzureichende Mixtur aus ausgewählten In-vitro- und tierexperimentellen Ergebnissen, ausgewählten epidemiologischen Daten sowie einer Zusammenstellung von Spontanmeldungen an das BfArM nur neue Fragen auf [1].

Kein erhöhtes Risiko in großer Fall-Kontrollstudie

Im Mittelpunkt des Artikels stehen die epidemiologischen Daten zum Brustkrebsrisiko unter der Behandlung mit Depot-MPA (Dreimonatsspritze) und dem Levonorgestrel-haltigen Intrauterinpessar (LNG-IUP). Zitiert werden zwei Studien, bei denen das Risiko unter der Behandlung mit Depot-MPA in einigen Untergruppen angestiegen war [2,3]. Dagegen fand eine große Fall-Kontroll-Studie mit 4575 Fällen von histologisch gesicherten primären invasiven Mammakarzinomen, die zwischen Juli 1994 und April 1998 diagnostiziert wurden, weder insgesamt noch in verschiedenen Untergruppen, kein erhöhtes, sondern eher ein reduziertes Brustkrebsrisiko unter der Behandlung mit Depot-MPA [4]. Auch bei den Implantaten wurde – allerdings bei sehr kleinen Fallzahlen – kein Einfluss gefunden [4]. Die Behauptung der Autorin, die Begrenzung der Fälle auf den Zeitraum 1994 bis 1998 bedeute einen Selektionsbias, ist unbegründet, weil in der Gruppe der Fälle die Frauen mit oder ohne Depot-MPA in identischer Weise analysiert werden. In einer großen Postmarketing-Studie mit über 17.000 Anwenderinnen des LNG-IUP wurde kein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt. Unter dieser Behandlung findet man einen systemischen LNG-Spiegel, der etwa halb so hoch sein soll wie der unter Norplant, einem subkutanen Implantat mit LNG [5]. Auch unter den inzwischen sehr zahlreichen Anwenderinnen des LNG-Implantats wie auch bei der begrenzten Zahl von Frauen mit dem Etonogestrel-Implantat (Implanon^®) gab es keinerlei Hinweise für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko [6]. Immerhin haben sich bisher elf Millionen Frauen mit Gestagen-Implantaten behandeln lassen [6].

Eine Übersichtsarbeit zum Thema "Kontrazeption mit Gestagen-Monopräparaten", die von zwei kanadischen Fachgesellschaften im Jahre 2006 erarbeitet wurde, kam zu folgendem Konsensus [7]:

Progesteron und synthetische Gestagene können einen proliferativen, antiproliferativen oder neutralen Effekt auf das Brustdrüsengewebe haben – abhängig vom Typ, Zeitpunkt und von der Dosis der Behandlung.

Die Anwendung von Depot-MPA erhöht nicht das Brustkrebsrisiko in der allgemeinen Bevölkerung.

Obwohl die Gestagen-Monopräparate nicht so gut untersucht sind wie die kombinierten oralen Kontrazeptiva, scheinen sie das Brustkrebsrisiko in der allgemeinen Bevölkerung nicht zu erhöhen.

Es gibt keine ausreichenden Daten über das Rezidivrisiko bei Brustkrebs-Patientinnen unter der Behandlung mit Gestagen-Implantaten.

Das LNG-IUP scheint das Brustkrebsrisiko in der allgemeinen Bevölkerung nicht zu erhöhen [7].

Zu beachten ist, dass es bei der Anwendung von Depot-MPA bei den meisten Frauen aufgrund einer völligen Suppression der Ovarfunktion zu einem Estrogenmangel kommt, während unter der Anwendung der Minipille, der Gestagen-Implantate und des LNG-IUP die Estradiol-Spiegel normal oder sporadisch erhöht sind. Noch immer gilt das Mammakarzinom als estrogenabhängig, wobei dessen Proliferationsrate durch Progesteron und synthetische Gestagene verstärkt wird. Wenn Karzinome Hormonrezeptor-negativ werden, entziehen sie sich einer direkten Regulation durch Estrogene und Gestagene [8].

Spontanmeldungen nur Risikosignal

Von den 111 Brustkrebsfällen, die dem BfArM seit 1988 im Zusammenhang mit reinen Gestagen-Präparaten gemeldet worden waren, entfallen 92 auf das LNG-IUP, 15 auf Implantate und nur vier auf orale und Injektions-Präparate. Die geringe Rate für Depot-MPA deutet nicht gerade auf ein erhöhtes Risiko, auch wenn die Spontanmeldungen wegen der hohen Dunkelziffer (bis zu 95%) nur ein gewisses Risikosignal darstellen. Die Tatsache, dass die Brustkrebs-Meldungen für das LNG-IUP weitaus häufiger waren als für Ovulationshemmer, lässt sich durch das relativ hohe Durchschnittsalter der Frauen erklären, die das LNG-IUP anwenden, verglichen mit dem Durchschnittsalter der Frauen, welche die Pille anwenden [5]. Bei älteren fertilen Frauen gibt es weitaus mehr okkulte Mammakarzinome, deren Wachstum durch Hormone stimuliert werden kann, als bei jüngeren. Der Befund, dass zum Zeitpunkt der Menopause etwa 40% aller Frauen okkulte Mammakarzinome aufweisen, ist ein Hinweis auf die Bedeutung der ovariellen Sexualsteroide für die Brustkrebsentwicklung [9]. Allerdings erreicht nur ein Viertel dieser Tumoren bis zum Lebensende eine Größe, die zur Diagnose führt. Der in der Nurses’ Health Study festgestellte protektive Effekt einer längerfristigen Oligomenorrhö oder eines anovulatorischen Zustands deutet ebenfalls auf die ungünstige Rolle des in der Lutealphase erhöhten Progesterons für das Brustkrebsrisiko hin [10].

Versuche mit Zelllinien von zweifelhaftem Wert

Zweifellos stellen die zitierten Resultate aus den Untersuchungen mit Mammakarzinom-Zelllinien interessante Ansatzpunkte für die weitere Forschung dar. Wenn man jedoch die unzähligen Publikationen über Experimente mit Mammakarzinomzellen bewertet, dann wird klar, dass man mit der Auswahl der Zelllinie, der Inkubationsbedingungen und der angewandten Substanzen jede Hypothese und – mit einer anderen Versuchsanordnung – das Gegenteil beweisen kann. Deshalb sollte man mit der Übertragung von Ergebnissen bestimmter Zellexperimente auf die Klinik sehr zurückhaltend sein. Ein Mammakarzinom besteht nun mal nicht aus einem einzigen Zellklon, sondern vermehrt durch ständige Mutationen die Zahl der vorhandenen Zelllinien und deren Eigenschaften. Darüber hinaus gibt es zahlreiche bekannte und unbekannte Wachstums- und Hemmfaktoren, Zytokine und Hormone, die über autokrine, parakrine und endokrine Mechanismen die Mitose- und Apoptoserate beeinflussen. Auf diesem Wege greift auch das benachbarte gesunde Gewebe, insbesondere Stromazellen sowie Adipozyten, Monozyten usw., in die Regulation des Wachstums, der Angiogenese und Metastasierung ein. Als Beispiel seien nur die vielfältigen Möglichkeiten des Crosstalks erwähnt, über die Peptide, Steroide oder andere Faktoren bestimmte Rezeptoren in der Zellmembran von Karzinomzellen aktivieren, sodass es über eine kaskadenartige Stimulation intrazellulärer Proteinkinasen zu einer Aktivierung nuklearer Steroid-Rezeptoren, zur Genexpression und zur Wachstumssteigerung kommt.

Um die Bedeutung des Progesterons und der synthetischen Gestagene für die Entwicklung des Mammakarzinoms hervorzuheben, hat die Autorin einige neuere experimentelle Versuchsergebnisse dargestellt. So stimulierten Progesteron und Medroxyprogesteronacetat – nicht jedoch Estradiol – das Wachstum von implantierten Mammakarzinomzellen in Nacktmäusen, wobei die VEGF-induzierte Angiogenese eine Rolle spielte [11]. Bei unbehandelten Mäusen mit der BRCA1-Mutation entwickelten sich in der Schwangerschaft Brusttumoren, was durch einen Progesteronrezeptor-Antagonisten blockiert werden konnte [12]. Obwohl bei Brustkrebspatientinnen mit einer BRCA1-Mutation im normalen Brustdrüsenepithel der Progesteron-Rezeptor ebenfalls überexprimiert ist, reduzieren Ovulationshemmer das Brustkrebsrisiko bei Frauen mit BRCA-1-Mutation deutlich [13].

Im normalen Brustdrüsenepithel und in Mammakarzinomzelllinien katalysieren bestimmte Enzyme die Konversion des Progesterons in Metaboliten, die durch die Bindung an spezifische Zellmembran-Rezeptoren das Wachstum beeinflussen: während die 4-Pregnene (3α-Hydroxy-progesteron) die Proliferation und die Metastasierung hemmen, erhöhen die 5α-Pregnane (5α-Dihydro-progesteron) die Mitoserate und erleichtern die Metastasierung. Der resultierende Effekt auf die Tumorprogression, der hierbei Estrogen-unabhängig war, müsste dann vom Verhältnis der beiden Enzymaktivitäten (3α-Hydroxysteroid-oxido-Reduktase und 5α-Reduktase) bestimmt werden [14]. Darüber hinaus hemmte Estradiol in supraphysiologischen Dosen die 5α-Reduktase und damit die Bildung der tumorfördernden 5α-Pregnane [15]. Ob und inwieweit diese In-vitro-Ergebnisse von klinischer Bedeutung sind, ist völlig offen.

Schwer nachvollziehbare Erklärungsversuche

Mit diesen experimentellen Ergebnissen versucht die Autorin einige epidemiologische Daten zum Brustkrebsrisiko unter der Hormonsubstitution zu erklären. Die Reduktion des Mammakarzinomrisikos in der WHI-Studie unter der Einnahme von 0,625 mg konjugierten Estrogenen wird damit erklärt, dass in Östrogen-behandelten Nacktmäusen die implantierten Mammakarzinom-Zelllinien wegen der Hemmung der 5α-Reduktase nicht wachsen konnten. Dagegen soll die unter einem Gestagenzusatz stimulierte Angiogenese einen Wachstumsschub auslösen und damit das erhöhte Brustkrebsrisiko im Estrogen/Gestagen-Arm der WHI-Studie erklären.

Ebenso schwer nachvollziehbar ist der Analogieschluss von dem tumorfördernden Effekt von Progesteronmetaboliten (5α-Pregnane) auf einen Anstieg des Brustkrebsrisikos von Frauen unter der Behandlung mit Gestagen-Monopräparaten. Bei der Minipille, der Dreimonatsspritze, dem Gestagen-Implantat und dem LNG-IUP kommen synthetische Gestagene zur Anwendung, aus denen weder 4-Pregnene noch 5α-Pregnane entstehen können.

Epidemiologische Daten sind keine Fakten, sondern Schätzwerte und stellen keine Kausalzusammenhänge, sondern Koinzidenzen dar. Trotzdem gibt es keine Alternativen, sodass man ihre Fehler und Unzulänglichkeiten sowie ihre begrenzte Aussagekraft erkennen muss und in der Lage sein sollte, sie richtig einzuordnen.

Literatur

_{[1] Giersig C: Progestin and breast cancer – The missing pieces of a puzzle. Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz 2008; 51: 782 –786.}

_{[2] Shapiro S et al.: Risk of breast cancer in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen contraceptives. Am J Epidemiol 2000; 151: 396 – 403.}

_{[3] Kumle M et al.: Use of oral contraceptives and breast cancer risk: The Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002; 11: 1375–1381.}

_{[4] Strom BL et al.: Absence of an effect of injectable and implantable progestin-only contraceptives on subsequent risk of breast cancer. Contraception 2004; 69: 353 –360.}

_{[5] Backman T et al.: Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol. 2005; 106: 813 – 817}

_{[6] Meirik O et al.: Implantable contraceptives for women. Hum. Reprod. Update 2003 ; 9: 49 – 59.}

_{[7] SOGC/GOC: Progesterone-only and non-hormonal contraception in the breast cancer survivor: Joint review and committee opinion of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada and the Society of Gynecologic Oncologists of Canada. Int. J. Gynecol. Obstet. 2008; 101: 309 – 318.}

_{[8] Menard S et al.: Proliferation of breast carcinoma during menstrual phases. Lancet 1998; 352: 148 –149.}

_{[9] Nielsen M, Thomsen JL, Primdahl S, Dyreborg U, Andersen JA. Breast cancer and atypia among young and middle-aged women: a study of 110 medicolegal autopsies. Br J Cancer 56 (1987) 814 – 819}

_{[10] Garland M et al.: Menstrual cycle characteristics and history of ovulatory infertility in relation to breast cancer risk in a large cohort of US women. Am. J. Epidemiol. 1998; 147: 636 – 643.}

_{[11] Liang Y et al.: Progestin-dependent progression of human breast tumour xenografts: a novel model for evaluating antitumour therapeutics. Cancer Res 2007; 67: 9929 –9936.}

_{[12] Jovanovic Poole A et al.: Prevention of BRCA1-mediated mammary tumorigenesis in mice by a progesterone antagonist. Science 2006; 314: 1467 – 1470.i}

_{[13] Milne RL et al.: Oral contraceptive use and risk of early-onset breast cancer in carriers and non-carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: 350 – 356.}

_{[14] Wiebe JP: Progesterone metabolites in breast cancer. Endocr-Rel Cancer 2006; 13: 717 – 738.}

_{[15] Maayan R et al.: Influence of 17beta-estradiol on the synthesis of reduced neurosteroids in the brain (in vivo) and in glioma cells (in vitro): possible relevance to mental disorders in women. Brain Res. 2004; 1020: 167 – 172.}

Prof. Dr. Herbert Kuhl

Universitäts-Frauenklinik Frankfurt

Theodor-Stern-Kai 7

60590 Frankfurt am Main

 

ANTWORT DER AUTORIN 
 

Studien genau betrachten!

Im Kommentar von Prof. H. Kuhl würde ich mir weniger Polemik und mehr wissenschaftliche Argumente wünschen. Hier insbesondere aus dem Bereich der epidemiologischen Studien.

Fallkontrollstudien mit Mängeln

Zum Abschnitt "Kein erhöhtes Risiko in großer Fall-Kontrollstudie", wo als Beleg für das nicht erhöhte Risiko die Referenz 4, die von Strom et al. 2004 publizierte Studie, und die Referenz 5, eine von Backman et al. 2005 veröffentlichte Arbeit, zitiert sind, wäre Folgendes zu ergänzen:

Bei einer genaueren Betrachtung dieser Arbeiten lässt sich feststellen, dass beide Studien gravierende Mängel aufweisen und deshalb nicht für die Risikoeinschätzung geeignet sind.

In der "großen Fall-Kontroll-Studie" mit 4575 Fällen und 4682 Kontrollen aus den USA" (Referenz 4) wurden überwiegend Nichtanwenderinnen der untersuchten Art der Kontrazeption analysiert; bei 97,8% in der Fallgruppe und 97,4% in der Kontrollgruppe handelte es sich um Frauen, die Gestagen-Monokontrazeption nie angewandt hatten. Dies bedeutet, dass die Einschätzung des Brustkrebsrisikos im Zusammenhang mit der Anwendung von Gestagen-Monokontrazeptiva tatsächlich auf einem Vergleich von 99 Fällen und 110 Kontrollen basiert, was für eine epidemiologische Studie unzureichend ist. Zudem hatten die bei der Datenerhebung im Durchschnitt 4,5 Jahre jüngeren Anwenderinnen der Gestagen-Monokontrazeption (in beiden Gruppen) zu 65% die Kontrazeption mehr als fünf Jahre zuvor beendet. Hieraus wird die Bedeutung der in der ursprünglichen Arbeit ausführlich diskutierten Verzerrungen (selection bias) ersichtlich.

Darüber hinaus hatten 51% der Fälle und 63% der Kontrollen die Gestagen-Monokontrazeptiva lediglich für weniger als zwölf Monate angewandt. Einerseits zeigt all dies, dass nur ein geringer Prozentsatz des Studienkollektivs tatsächlich für eine Risikoeinschätzung geeignet war, und andererseits deutet es darauf hin, dass diese Art der Kontrazeption nicht gut vertragen und daher nur selten eingesetzt wird.

Auch Referenz 5 (Backman et al. 2005) stellt kein geeignetes Werkzeug für die beanspruchte Risikoeinschätzung des Auftretens von Brustkrebs im Zusammenhang mit der Anwendung intrauteriner Gestagen-Implantate, der sogenannten LNG-IUD, dar. Die Mangelhaftigkeit dieser Studie wurde in einer vom BfArM vorgenommenen kritischen Bewertung festgestellt.

Ebenfalls die als Referenz 6 von Prof. Kuhl zitierte Arbeit (Meirik et al. 2003) beinhaltet nur unzureichend wissenschaftlich fundierte Argumente für die Unbedenklichkeitsvermutung von Gestagen-Implantaten im Bezug auf das diskutierte Risiko. Nebenbei bemerkt, diese Arbeit lässt sich stellenweise nur schwer von einer Werbebroschüre für die Gestagen-Monoimplantate unterscheiden.

Weiterhin wurde die in der ursprünglichen Arbeit vorgelegte Begründung für die Vermutung von selectionsbias anscheinend nicht richtig verstanden. Hierfür eine erneute Begründung: Unter der Annahme einer Wachstumsstimulierung von Brustmalignomen durch Gestagene ist zu erwarten, dass bei Anwenderinnen von Gestagen-Monokontrazeptiva die Manifestation von Brustkrebs früher als bei Nichtanwenderinnen erfolgte (Manifestation vorverlegt), d. h. zu einem höheren Prozentsatz als bei Nichtanwenderinnen vor dem Beginn der Evaluierung für die Studie diagnostiziert und demzufolge nicht in der Studie berücksichtigt wurde. Demgegenüber traten die Karzinome bei Nichtanwenderinnen (kein Wachstumsstimulus) entsprechend ihrem biologischen Verlauf auf, wodurch sie vermehrt in die Zeit der Evaluierung für die Studie fielen. Genau dieser Verdacht lässt sich aus der Charakteristik der zu Gestagen-Monokontrazeptiva aus Deutschland gemeldeten Brustkrebsfälle ableiten.

Zu dem im Abschnitt "Spontanmeldungen nur Risikosignal" aufgeführten höheren Alter der LNG-IUD-Anwenderinnen als Erklärung für die höhere Zahl der gemeldeten Brustkrebsfälle ist anzumerken, dass das Durchschnittsalter der Frauen mit unter kombinierten oralen Kontrazeptiva aufgetretenen Mammakarzinomen höher war als das der Frauen unter LNG-IUD Anwendung (44 Jahre versus 41 Jahre). Zudem überschreitet die Zahl der zu LNG-IUD gemeldeten Mammakarzinome auch deutlich die Zahl der zu Hormonersatztherapie gemeldeten Brustmalignome.

Verdachtsmoment, dem dringend nachzugehen ist

Und schließlich zum Abschnitt "Versuche mit Zelllinien von zweifelhaftem Wert" muss Folgendes bedacht werden. Isoliert betrachtet, weisen die Erkenntnisse der, wohl bemerkt hervorragenden, in der ursprünglichen Arbeit zitierten experimentellen Studien lediglich auf mögliche Pathomechanismen der Stimulierung des Tumorwachstum durch Progesteron-Therapie hin. Wenn diese Befunde jedoch im Kontext mit den gemeldeten Mammakarzinomen, den beschriebenen Verzerrungen der epidemiologischen Studien zu Gestagen-Monokontrazeptiva und den Ergebnissen der WHI-Studie zur Hormonersatztherapie betrachtet werden, ergeben sie einen Verdachtsmoment, dem zum Wohle der betroffenen und potenziell betroffenen Frauen dringend nachzugehen ist und das eine Verharmlosung der Problematik als unangemessen erscheinen lässt.

Dr. Cecylia Giersig