Benefit durch mTOR-Inhibitor Everolimus

Das Zellwachstum gesunder und entarteter Zellen wird entscheidend durch Signalfaktoren bestimmt. Durch die Interaktion zwischen Signalfaktoren und Rezeptoren werden intrazelluläre Signaltransduktionswege reguliert und Zellproliferation, Apoptose, Metabolismus und Angiogenese beeinflusst. Bei malignen Erkrankungen ist das Gleichgewicht zwischen Zellneubildung und Zelluntergang gestört, was insbesondere bei Nierenkarzinomen der Fall ist. Mithilfe zielgerichteter Therapien soll die Signaltransduktion an unterschiedlichen Stellen gestört werden, um so das unkontrollierte Wachstum zu unterbinden. Ein möglicher Angriffspunkt ist der mTOR-Weg. Die Aktivierung des Proteins mTOR (mammalian Target of Rapamycin) über mehrere Schritte hinweg führt zur Zellzyklusprogression und Transkription. Ferner ist mTOR an der Regulation angiogen wirksamer Faktoren wie etwa VEGF (Vascular Endothelial Growth Factors) und an der Regulation des für Tumorwachstum und Metastasierung wichtigen Transkriptionsfaktors HIF-1α (hypoxia inducible factor-1α) beteiligt. Durch die Hemmung des mTOR-Proteins mithilfe von mTOR-Inhibitoren soll unkontrolliertes Zellwachstum beeinträchtigt werden. Everolimus (Certican^® , Novartis) ist ein oral applizierbarer mTOR-Inhibitor, der die mTOR Serin-Threonin-Kinase hemmt.

Everolimus beim fortgeschrittenen Nierenkarzinom

Das metastasierte Nierenzellkarzinom hat eine schlechte Prognose, die sich bis vor Kurzem in medianen Überlebensraten von etwa dreizehn Monaten widerspiegelte. Der Einsatz zielgerichteter Substanzen führte in mehreren neuen Studien zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben, so dass dieser Therapieansatz weiter verfolgt wird. So auch in der doppelblinden, placebokontrollierten und multizentrischen Record-1-Studie (renal cell cancer treatment with oral RAD001 given daily). An ihr nahmen mehr als 400 Patienten mit Nierenzellkarzinom teil, deren Erkrankung sich trotz einer vorangegangenen Therapie (mit Sunitinib, Sorafenib oder beiden Substanzen) verschlechtert hatte. 272 Patienten erhielten einmal täglich 10 mg Everolimus, 138 Patienten ein Placebo. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben. In der zweiten Interimsanalyse zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter Everolimus im Vergleich zu Placebo (4 Monate vs. 1,9 Monate). Unter Everolimus war bei 37% der Patienten eine Progression eingetreten, unter der Placebotherapie bei 65% (HR 0,30; 95% Konfidenzintervall 0,22 bis 0,40; p < 0,0001). Die Lebensqualität war in beiden Gruppen vergleichbar. Die Überlegenheit von Everolimus im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben konnte für alle nach prognostischen Kriterien stratifizierte Subgruppen gezeigt werden. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Studie von der Data-Monitoring-Kommission gestoppt und Patienten der Placebogruppe wurde ein Wechsel auf die Verumgruppe angeboten. Die häufigsten, meist als gering oder moderat eingestuften unerwünschten Wirkungen waren Stomatitis (40% vs. 8%), Rash (25% vs. 4%) und Fatigue (20% vs. 16%). Bei 8% der Patienten trat unter der Everolimus-Therapie eine Pneumonitis auf.

Endpunkt progressionsfreies Überleben

Ein Kommentator befasst sich mit der Frage, welche Aussagekraft der primäre Studienendpunkt – das progressionsfreie Überleben – in obiger Studie hat. Ein verlängertes progressionsfreies Überleben besitzt nicht dieselbe Aussagekraft wie ein verlängertes Gesamtüberleben. Es gibt aber Hinweise, dass bei einigen Tumorentitäten eine Korrelation zwischen dem progressionsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben besteht und das progressionsfreie Überleben als Surrogatparameter für ein verlängertes Gesamtüberleben betrachtet werden kann. Dies trifft für einige Studien zu, in denen zielgerichtete Substanzen beim fortgeschrittenen Nierenkarzinom eingesetzt wurden. Im Rahmen der Record-1-Studie wird man den Einfluss der Verumgabe auf das Gesamtüberleben nicht bestimmen können, da nach der vielversprechenden Verlängerung des progressionsfreien Überlebens aus ethischen Gründen allen Patienten eine Verumtherapie angeboten wurde.

Die vorliegenden Daten scheinen klar zu zeigen, dass beim fortgeschrittenen Nierenkarzinom nach Versagen vorhergehender Therapien der Einsatz von Everolimus mit einem klinischen Benefit einhergeht.

Quelle

_{Motzer R.: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 372, 449-456 (2008).}

_{Knox J.: Progression-free survival as endpoint in metastatic RCC? Lancet 372, 427-428 (2008).}

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr