Wenn Patienten auf ASS oder Clopidogrel nicht ansprechen

Risikopatienten, die auf den verordneten Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure (ASS) nicht ansprechen, haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Monozentrische Studien zeigen eine direkte Korrelation zwischen einer laborchemisch nachgewiesenen Non-Response und einer erhöhten Mortalität. Die Rate der Non-Responder schwankt gewaltig und wird zwischen 0 und 60% angegeben. Was aber steckt hinter einer ASS-Non-Response? Die Antwort fiel Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last, Frankfurt, leicht: "Das Hauptproblem der ASS-Resistenz ist die Non-Compliance." Die Patienten nehmen die Tabletten nicht regelmäßig ein, auch wenn sie das dem Arzt gegenüber beteuern.

Gefährliche Non-Compliance

In einer Untersuchung mit 190 Patienten, die täglich ASS einnehmen sollten, sprachen 10% nicht auf die Behandlung an. Mussten die Patienten ihre Tabletten jedoch unter Beobachtung einnehmen, zeigte gerade noch ein Patient eine Non-Response. Und der hatte gleichzeitig Ibuprofen (siehe Vortrag Hein) eingenommen und damit die Wirksamkeit von ASS eingeschränkt. Diese Non-Compliance kann die Patienten aber das Leben kosten. Es ist deshalb zwingend erforderlich über dieses Risiko aufzuklären, auch unter Benennung des erhöhten Mortalitätsrisikos.

CYP2C19-Polymorphismen: Problem für Clopidogrel

Anders ist die Situation bei Clopidogrel. Das Prodrug muss zunächst über CYP2C19 in den aktiven Metaboliten umgewandelt werden. Dabei werden üblicherweise ohnehin nur 5 bis 15% verstoffwechselt. Zudem kann die Verstoffwechslung durch individuell sehr unterschiedliche genetisch bedingte CYP2C19-Polymorphismen beeinflusst werden. "Dabei handelt es sich um eine echte Non-Response", machte Lindhoff-Last deutlich. Und die scheint auch klinisch relevant. Bei 544 Patienten, die nach einer Stentimplantation mit Clopidogrel behandelt wurden, kam es bei 4,2% zu einer Hypo-Response, bei 4,8% zu einer Hyper-Response. Laborchemisch zeigten etwa 17% der Patienten eine Clopidogrel-Non-Response, die allerdings auch abhängig von der Loading-dose ist. Wird mit 300 mg gestartet, liegt sie bei 22%, wird mit 600 mg begonnen, nur noch bei 7%.

Alternativen zu Clopidogrel sind Prasugrel, das bereits zugelassen ist, sowie Ticagrelor, das derzeit in Phase-III-Studien geprüft wird. Es muss im Gegensatz zu Clopidogrel und Prasugrel nicht erst in eine aktive Form umgewandelt werden. Vorteil von Prasugrel: Es wird nicht nur zu 15%, sondern zu 80% in den aktiven Metaboliten umgewandelt. "Das ist der wesentliche Unterschied zu Clopidogrel", so Lindhoff-Last. Zur Interaktion mit Protonenpumpenhemmern verwies sie auf die PRINCIPLE-TIMI-44-Studie. 201 Patienten mit elektiver perkutaner Koronarintervention erhielten dabei randomisiert Prasugrel oder Hochdosis-Clopidogrel. Sechs Stunden nach Clopidogrel-Gabe war die durchschnittliche Hemmung der Thrombozytenaggregation mit PPI signifikant niedriger als ohne Protonenpumpenhemmer. Bei Prasugrel war der Einfluss des PPIs dagegen minimal. Anders der klinische Outcome. In der TRITON-TIMI-38-Studie konnte Prasugrel bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom kardiovaskuläre Ereignisse besser verhindern als Clopidogrel. Protonenpumpenhemmer hatten keinen Einfluss auf die klinische Wirkung. Dies könnte allerdings laut Lindhoff-Last auch an der Wahl der Protonenpumpenhemmer liegen. Sie empfahl bei Clopidogrel statt Omeprazol andere PPIs einzusetzen und die Medikamente zeitverzögert einzunehmen. Bei einer Clopidogrel-Resistenz sollte die Dosis erhöht oder auf Prasugrel umgesetzt werden.