Orale Antikoagulanzien

Alle oralen Antikoagulanzien sind 4-Hydroxycumarin-Derivate und daher miteinander strukturverwandt. In Deutschland ist das Phenprocoumon führend, das u. a. mit den Produkten Marcumar^® und Falithrom^® auf dem Markt ist. In der Schweiz wird vor allem das Acenocoumarol (Sintrom^®) und in den USA und Australien Warfarin (Coumadin^®) angewendet. Alle drei Wirkstoffe haben denselben Wirkmechanismus, unterscheiden sich aber in ihrer Halbwertszeit:

• Phenprocoumon 150 h
• Warfarin 36 h
• Acenocoumarol 10 h

Wirkmechanismus und Indikationen

Die Blutgerinnungsfaktoren X, IX, VII und II und Protein C und S werden mithilfe der Vitamin-K-Epoxidase unter Oxidation von Vitamin K als Cofaktor γ-carboxyliert und damit aktiviert. Orale Antikoagulanzien konkurrieren mit Vitamin K um die Bindungsstelle an der Vitamin-K-Epoxidase, sodass es von dem Mengenverhältnis der beiden antagonistischen Stoffe abhängt, in welchem Maße die γ-Carboxylierung erfolgt und die Gerinnungsfaktoren aktiviert werden. Je mehr Antikoagulanz an die Vitamin-K-Epoxidase bindet, desto stärker ist die Gerinnungshemmung, d. h. desto länger ist die Prothrombinzeit und desto höher der INR-Wert.

Orale Antikoagulanzien finden vor allem Anwendung bei venösen Thromboembolien, Vorhofflimmern und mechanischen Herzklappen. Das chronische Vorhofflimmern ist die häufigste Indikation. In allen Fällen ist die Gefahr der Bildung von Blutgerinnseln erhöht; ihr kann mithilfe der Antikoagulation vorgebeugt werden.

Interaktionen mit pflanzlichen Sekundärstoffen …

Die Blutgerinnung hängt von vielen Faktoren ab, die somit auch die Antikoagulation beeinflussen. Dazu zählen auch bestimmte pflanzliche Sekundärstoffe. So hat der Rotwurzel-Salbei (Salvia miltiorrhiza) eine Antithrombin-III-ähnliche Aktivität und hemmt die Blutgerinnung. Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Amerikanischer Ginseng (Panax quinquefolium) können in den Metabolismus des Antikoagulanz eingreifen [1].

Es ist beobachtet worden, dass Ginkgoblattextrakte (Ginkgo biloba) die Antikoagulation verstärken können. Auch wenn andere Studien dies nicht bestätigen, sollte ein Einfluss von Ginkgo bedacht werden [2]. Daher sollten Anwender von oralen Antikoagulanzien Ginkgopräparate meiden.

Das in vielen pflanzlichen Produkten enthaltene Vitamin E wirkt Vitamin-K-antagonistisch, während Coenzym Q10 eine Vitamin-K-ähnliche Aktivität besitzt [1].

… und synthetischen Arzneimitteln

Nicht nur natürlich vorkommende Produkte, sondern auch viele synthetisch hergestellte Arzneimittel interagieren mit oralen Antikoagulanzien.

Eine britische Studie ergab, dass 170 von 631 Patienten, die Warfarin einnehmen, noch zusätzliche Medikamente einnehmen. In 58% dieser Fälle könnte es zu Interaktionen mit Warfarin kommen. Durch Führung eines Medikationsprofils könnten die Interaktionen vermieden werden [4].

In der Fachinformation für Sintrom^®-Tabletten (Acenocoumarol) steht, dass bei Neuverordnungen oder beim Absetzen einer Begleitmedikation die Gerinnungskontrollen häufiger, z. B. zweimal wöchentlich, durchgeführt werden müssen.

Interaktion mit NSAR

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wie Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen und Diclofenac können das gastrointestinale Blutungsrisiko erhöhen. Indem sie die Cyclooxygenase 1 (COX-1) hemmen, vermindern sie die thrombozytäre Produktion von Thromboxan A2, woraus eine Thrombozytenaggregationshemmung resultiert. Am stärksten und längsten von allen NSAR wirkt ASS, weil es die COX-1 irreversibel acetyliert und inaktiviert. Deshalb sollten antikoagulierte Patienten unbedingt auf ASS als Schmerzmittel verzichten. Als sicherstes Schmerzmittel für Patienten mit oraler Antikoagulation gilt Paracetamol; es gibt keine Hinweise, dass es mit Phenprocoumon interagiert [5].

Interaktion mit Gemüse

Bisher wurde behauptet, dass eine erhöhte Aufnahme von Vitamin K die Wirksamkeit von Phenprocoumon abschwächt, da beide Substanzen um die Bindungsstelle an der Vitamin-K-Epoxidase konkurrieren. Klinische Studien schienen dies zu bestätigen [6]. Neuere Studien zeigten jedoch, dass eine erhöhte Vitamin K-Aufnahme die Antikoagulation stabilisiert; diese Studien wurden allerdings nur mit einer kleinen Probandenzahl durchgeführt und müssten für genauere Aussagen in größeren Gruppen überprüft werden [7, 8, 9, 10].

Derzeit gilt: Patienten mit oraler Antikoagulation müssen nicht auf Vitamin-K-reiche Lebensmittel wie Gemüse verzichten, sie sollten aber möglichst von Woche zu Woche die gleiche Menge an Vitamin K zu sich nehmen, um einen konstanten Vitamin-K-Spiegel zu halten, auf den die Therapie mit Phenprocoumon eingestellt werden kann.

Auch Alkohol kann die Antikoagulation beeinflussen. Er hemmt die Thrombozytenaggregation und senkt die Plasmaspiegel von Fibrinogen, van-Willebrand-Faktor und Gerinnungsfaktor VII, was in Kombination mit oralen Antikoagulanzien das Blutungsrisiko fördert [11]. Gegen einen mäßigen Alkoholgenuss ist jedoch nichts einzuwenden.

Cumarin und seine Derivate – der kleine Unterschied

In der Presse wurde wiederholt auf gesundheitliche Risiken von Zimtgebäck hingewiesen. Der von der Lebensmittelindustrie meistens verwendete Cassia-Zimt (Cinnamomum aromaticum) enthält im Gegensatz zum offizinellen Ceylon-Zimt (C. zeylanicum) Cumarin. Diese auch im Waldmeister enthaltene Verbindung gilt in größeren Mengen als gesundheitsschädlich, doch ist hier zwischen Cumarin selbst und bestimmten Cumarin-Derivaten zu unterscheiden.

Die antikoagulative Wirkung von Cumarin-Derivaten wurde entdeckt, als Kälber, die Heu mit einem hohen Anteil an verschimmeltem Honig- oder Steinklee (Melilotus spp.) gefressen hatten, an inneren Blutungen starben ("sweet clover disease"). Man konnte nachweisen, dass das in Melilotus enthaltene Cumarin beim Schimmeln zu Dicoumarol abgebaut wird, das die Blutungen hervorruft [12].

Dicoumarol ist ebenso wie Phenprocoumon und Warfarin ein 4-Hydroxycumarin-Derivat (Abb. 1). Die Hydroxylierung in Position 4 ist maßgeblich für die Verlängerung der Prothrombinzeit [13]; daher weist das (nicht-hydroxylierte) Cumarin diesen Effekt nicht auf. In einer Studie, an der 231 Patienten mit chronisch venöser Insuffizienz teilnahmen, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit eines cumarinhaltigen Phytopharmakons geprüft. Aufgrund der Ergebnisse konnte ein ähnlicher Effekt wie durch Phenprocoumon auf das Blutgerinnungssystem ausgeschlossen werden [14].

Mögliche Nebenwirkungen

Die Möglichkeit, dass Phenprocoumon und Warfarin leberschädigend wirken wie das strukturverwandte Cumarin, ist sehr gering. Es kann in seltenen Fällen zum Anstieg der Transaminasenwerte kommen. Nach Absetzen des Gerinnungshemmers normalisieren sich die Leberfunktionswerte wieder. In einem solchen Fall empfiehlt sich ein Therapieversuch mit einem Gerinnungshemmer aus einer anderen Wirkstoffgruppe.

Selten, aber für die Patienten besonders unangenehm ist ein Haarausfall, der gelegentlich erst einige Wochen nach Beginn der Behandlung einsetzt. Manchmal stellt sich das Haarwachstum trotz fortgesetzter Behandlung wieder ein.

Intrazerebrale Blutungen sind besonders schwerwiegende Komplikationen, die bei der Therapie mit oralen Antikoagulanzien auftreten können. Ältere Patienten sind relativ häufiger davon betroffen [15].

Meistens treten Komplikationen dann auf, wenn das Antikoagulanz zu niedrig oder zu hoch dosiert wird. Bei einer Unterdosierung ist die Gefahr von ischämischen Schlaganfällen, Beinvenenthrombosen und Lungenembolien erhöht, während bei einer Überdosierung die Gefahr von inneren Blutungen erhöht ist (Abb. 2).

Orale Antikoagulanzien werden durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 metabolisiert. Aufgrund eines Polymorphismus (SNP) des CYP2C9-Gens kann die Aktivität dieses Enzyms individuell sehr unterschiedlich sein. Patienten, die eine niedrige CYP2C9-Aktivität aufweisen, bauen die oralen Antikoagulanzien langsamer ab und müssen die Dosis verringern, damit die Wirkstoffspiegel im gewünschten Bereich bleiben. Insbesondere Warfarin und Acenocoumarol in der Standarddosierung erhöhen bei ihnen das Blutungsrisiko [16].

In afrikanischen und mischrassigen Populationen wie in Brasilien ist eine verminderte Aktivität von CYP2C9 weit verbreitet, sodass Warfarin (das in Brasilien übliche orale Antikoagulanz) langsamer abgebaut wird und in der Standarddosierung zu hoch dosiert ist [3].

Quickwert und INR

Um die erforderliche Medikamentendosis zu ermitteln, ist eine regelmäßige Kontrolle der Blutgerinnung unerlässlich. Der Quick-Wert, der früher zu diesem Zweck gemessen wurde, schwankt allerdings von Charge zu Charge des verwendeten Thromboplastin-haltigen Reagenzes. So konnten bei ein und demselben Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt in verschiedenen Laboratorien, die unterschiedliche Thromboplastin-haltige Reagenzien verwenden, voneinander abweichende Quick-Werte gemessen werden. Deshalb war eine Standardisierung nötig.

Bei der heute üblichen INR (International Normalized Ratio) wird die Thromboplastinzeit (TPZ) des jeweiligen Messsystems mit der TPZ verglichen, die mit einem WHO-Referenz-Thromboplastin erhalten wurde. Dementsprechend werden die gemessenen Quick-Werte anhand von Tabellen umgerechnet. Je nach Indikation werden verschiedene INR-Bereiche angestrebt (Abb. 2):

• Venöse Thromboembolien: 2 bis 3
• Vorhofflimmern: 2 bis 3
• Mechanische Herzklappen: 2,5 bis 3,5
• Mech. Herzklappen + zusätzl. Risiko: 3,5 bis 4,5

Die Fachinformation zu Marcumar^® empfiehlt eine regelmäßige Kontrolle der INR alle drei bis vier Wochen. Treten Schwankungen auf, sollte häufiger kontrolliert werden. Da die Patienten die Gerinnungshemmer vermutlich lebenslang einnehmen müssen, lohnt sich die Anschaffung eines Gerätes für die Eigenmessung. Studien haben gezeigt, dass die Werte von Patienten, die ihre Blutgerinnung selbst überprüfen, wesentlich häufiger im angestrebten Bereich liegen [17].

Vorsicht bei Operationen und i.m. Injektionen

Bei chirurgischen Eingriffen und Injektionen erhöht die orale Antikoagulation das Blutungsrisiko. Experten meinen, dass subkutane Injektionen bei Patienten mit oraler Antikoagulation jederzeit möglich sind, während intramuskuläre Injektionen wegen einer möglichen Blutungsgefahr kontraindiziert sind. Falls der Patient eine intramuskuläre Injektion (z. B. Impfung) bekommen muss, müsse er das orale Antikoagulanz zeitgerecht absetzen und stattdessen Heparin anwenden. Zwei neue Studien stellen dieses Vorgehen jedoch infrage:

In der einen Studie wurden 104 Patienten mit einer stabilen antikoagulativen Therapie entweder zuerst mit adjuvantiertem Grippeimpfstoff und dann mit einem Placebo oder umgekehrt erst mit dem Placebo und dann mit dem Impfstoff i.m. geimpft. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Patienten unter einer stabilen Antikoagulation durchaus i.m. geimpft werden können [18].

In der anderen Studie wurden Patienten, die orale Antikoagulanzien einnahmen, entweder i.m. (n = 129) oder s.c. (n = 100) mit einem saisonalen nicht-adjuvantierten Influenzaimpfstoff geimpft. Das Ergebnis war, dass die intramuskuläre Verabreichung nicht zu einer Zunahme an unerwünschten Nebenwirkungen geführt hat. Im Gegenteil, die i.m. Injektion des nicht-adjuvantierten Impfstoffs war besser verträglich als die s.c. Gabe [19].

Eine allgemeine Empfehlung entgegen der expliziten Warnhinweise in der Fachinformation von Marcumar^® kann nach diesen beiden Veröffentlichungen allerdings nicht gegeben werden.

Einnahme vergessen – was tun?

Wegen der geringen therapeutischen Breite von oralen Antikoagulanzien muss der Patient sein Medikament regelmäßig einnehmen. Wenn er die Einnahme vergisst, ist dies problematisch. Bislang gibt es aber keine Studien darüber, was in einem solchen Fall zu tun ist. Weder in der Fachinformation für Marcumar^® noch in der für Sintrom^® wird dieses Problem aufgegriffen. Experten empfehlen, die vergessene Einnahme von Phenprocoumon innerhalb von 12 Stunden nachzuholen. In der Gebrauchsinformation für Coumadin^® (Warfarin) ist zu lesen, dass bei vergessener Einnahme nicht die doppelte Dosis eingenommen werden darf und möglichst bald der Arzt darüber informiert werden sollte.

Eine ähnliche Aussage findet sich auch in der Fachinformation für Sintrom^® -Tabletten (Acenocoumarol). Wenn der Patient eine Einnahme vergisst, sollte er sie am selben Tag sobald wie möglich nachholen. Wenn der Tag aber bereits vergangen ist, soll er am nächsten Tag nicht die doppelte Dosis einnehmen.

In einer Anwendungsbeobachtung (n = 158) gaben 30,4% der Patienten an, dass sie eine vergessene Dosis mit der nächsten Einnahme nachholen [20]. Da Phenprocoumon eine sehr lange Halbwertszeit von 150 h hat, erscheint dies sinnvoll. Die Plasmakonzentration ist 24 h nach der Einnahme der doppelten Dosis nur geringfügig höher, als wenn die Einnahme nicht vergessen worden wäre, aber sie ist wesentlich niedriger, wenn die vergessene Einnahme nicht nachgeholt wird. Dieses Vorgehen wird jedoch nicht durch klinische Studien oder Empfehlungen in den Fachinformationen abgedeckt.

_{Literatur [1] Mousa SA. Antithrombotic effects of naturally derived products on coagulation and platelet function. Methods Mol Biol 2010;663:229 – 40. [2] Bone KM. Potential interaction of Ginkgo biloba leaf with antiplatelet or anticoagulant drugs: What is the evidence? Mol Nutr Food Res 2008;52(7):764 – 771. [3] Orsi FA, et al. VKORC1 V66M mutation in African Brazilian patients resistant to oral anticoagulant therapy. Thromb Res 2010;120:1 – 10. [4] Nadine A, et al. Complimentary and alternative medicine use among patients starting Warfarin. Br J Haematol 2005;130:777 – 80. [5] Wirtha H-P, et al. NSAR und COX-2-Hemmer: Die häufigsten unerwünschten Wirkungen. Schweiz Med Forum 2006;6:284 – 289. [6] Franco V, et al. Role of Dietary Vitamin K Intake in Chronic Oral Anticoagulation: Prospective Evidence from Observational and Randomized Protocols. Am J Med 2004;116:651 – 656. [7] Sconce E, et al. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. Thromb Haemost 2005;93: 872 – 5. [8] Leon J, et al. Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects. Blood 2004;104(9):2682 – 89. [9] Oldenburg J. Vitamin K intake and stability of oral anticoagulant treatment. Thromb Haemost 2005;93:799 – 800. [10] Reese AM, et al. Low-dose vitamin K to augment anticoagulation control. Pharmacotherapy 2005;25(12):1746 – 51. [11] Lippi G, et al. Moderate Red Wine Consumption and Cardiovascular Disease Risk: Beyond the "French Paradox”. Seminars Thromb Hemost 2010;36(1):59 – 70. [12] Alstad AD, et al. Vitamin K treatment of sweet clover poisoning in calves. J Am Vet Med Assoc 1985;187(7):729 – 31. [13] Loew D, Koch E. Cumarine – Differenzierte Risikobetrachtung mit dem Beispiel eines pflanzlichen Arzneimittels. Z Phytother 2008;29:28 – 36. [14] Naser-Hijazi B, et al. Cumarin übt im Gegensatz zu Cumarinderivaten keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit aus – Ergebnisse einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie. Phlebologie 2004;33(1):17 – 22. [15] Behr S, Andersohn F, Garbe E. Risk of intracerebral hemorrhage associated with phenprocoumon exposure: a nested case-control study in a large population-based German database. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19(7):722 – 30. [16] Visser LE, et al. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon. Thromb Haemost 2004;92(1):61 – 6. [17] Körfer R, et al. Orale Langzeitkoagulation: Wenn Patienten sich selber testen und einstellen. Dtsch Ärztebl 2004; 101(9):A-549 / B-458 / C-450. [18] Iorio AM. Influenza vaccination in patients on long-term anticoagulant therapy. Vaccine 2006:24;6624 – 6628. [19] Casajuana J. Safety of intramuscular influenza vaccine in patients receiving oral anticoagulation therapy: a single blinded multi-centre randomized controlled clinical trial. BMC Blood Disord 2008;8:1. [20] Al-Hajje A, et al. Hemorrhagic complications of anti-vitamin K. J Pharm Belg 2009;(1):19 – 24.}

Korrespondenzautorin 

Manar Abu Abed, Zimmermannstraße 13, 37075 Göttingen