Velaglucerase alfa zur Langzeit-Enzymersatztherapie

Velaglucerase alfa ist ein aus humanen Zelllinien gewonnenes Enzym, das zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Kindern und Erwachsenen mit Typ-1-Gaucher-Krankheit zugelassen ist. Das Enzym bewirkt spezifisch den hydrolytischen Abbau von bestimmten ernährungsunabhängigen Fettstoffen – den Glucocerebrosiden.

Morbus Gaucher

Die seltene autosomal rezessiv vererbte Krankheit M. Gaucher wird durch eine Mutation auf dem GBA-Gen verursacht. Dadurch kommt es zu einem Mangel des lysosomalen Enzyms Beta-Glucocerebrosidase, das als Katalysator für die Hydrolyse von Glucocerebrosiden zu Glucose und Ceramid im Lysosom fungiert. Als Folge können Glucocerebroside, fettartige Stoffwechselprodukte, nicht abgebaut werden, sondern akkumulieren überwiegend in den Lysosomen der Makrophagen. Die vergrößerten Makrophagen mit unverdautem Glucocerebrosid werden als Gaucher-Zellen bezeichnet.

Das typische klinische Bild der lysosomalen Speicherkrankheit entsteht durch die Verteilung dieser vergrößerten Makrophagen in der Leber, der Milz, dem Knochenmark, dem Skelett und der Lunge. Die Akkumulation von Glucocerebrosiden in Leber und Milz führt zur Organvergrößerung. Sind die Knochen betroffen, äußert sich dies in Skelettanomalien und Deformationen sowie in Knochenschmerzen. Durch Ablagerungen im Knochenmark und Sequestration in der Milz kommt es zu einer klinisch signifikanten Anämie und Thrombozytopenie.

Ersatz für Beta-Glucocerebrosidase

Bisher konnten M. Gaucher-Patienten nur mit Imiglucerase (Cerezyme^®) behandelt werden. Wie diese ergänzt oder ersetzt auch die neue Velaglucerase alfa das Enzym Beta-Glucocerebrosidase, die akkumulierte Menge an Glucocerebrosiden wird reduziert. Velaglucerase alfa erhöht die Hämoglobinkonzentration und die Blutplättchenanzahl und reduziert das Leber- und Milzvolumen bei der Gaucher-Krankheit vom Typ 1.

Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit, die derzeit mit Imiglucerase behandelt werden, können unter Beibehaltung der Dosis und Anwendungshäufigkeit auf Velaglucerase alfa umgestellt werden.

Das Glykoprotein Velaglucerase alfa wird durch Genaktivierungstechnik in einer menschlichen Zelllinie gewonnen. Das Monomer ist etwa 63 kDa groß, hat 497 Aminosäuren und die gleiche Aminosäuresequenz wie das natürlich vorkommende menschliche Enzym Glucocerebrosidase. Technisch hergestellte Velaglucerase alfa enthält vorwiegend mannosereiche Glykane (High-Mannose-Typ), um über den Mannoserezeptor die Internalisierung des Enzyms durch die phagozytischen Zielzellen zu erleichtern.

Die empfohlene Dosis beträgt 60 Einheiten/kg Körpergewicht jede zweite Woche, die als 60-minütige intravenöse Infusion verabreicht wird. Die Dosis kann individuell angepasst werden. In klinischen Studien lagen die Dosierungen im Bereich von 15 bis 60 Einheiten/kg jede zweite Woche, Studien mit Dosierungen über 60 Einheiten/kg wurden nicht durchgeführt. Patienten, die derzeit wegen einer Gaucher-Krankheit des Typs 1 mit Imiglucerase als Enzymersatztherapie behandelt werden, können unter Beibehaltung der Dosis und Anwendungshäufigkeit auf Velaglucerase alfa umgestellt werden.

Pharmakokinetik

Die Velaglucerase-alfa-Konzentrationen im Serum stiegen in einer klinischen Studie während der ersten 20 Minuten der 60-minütigen Infusion rasch an, bevor die Spiegel sich einpendelten. Der C_max -Wert wurde typischerweise 40 bis 60 Minuten nach Beginn der Infusion erreicht. Der durchschnittliche t_1/2 -Wert bei Dosierungen von 15, 30, 45 und 60 Einheiten/kg lag dabei zwischen 5 bis 12 Minuten. Die hohe Serum-Clearance von Velaglucerase alfa (durchschnittlich 6,7 bis 7,6 ml/min und kg) passt zu der raschen Aufnahme von Velaglucerase alfa in die Makrophagen über die Mannoserezeptoren.

Vor allem infusionsbedingte Reaktionen

In den klinischen Studien waren Überempfindlichkeitsreaktionen die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei den Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen mit den häufigsten Symptomen Kopfschmerz, Schwindel, Hypotonie, Hypertonie, Übelkeit, Ermüdung/Asthenie und Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur. Die einzige zu einem Abbruch der Behandlung führende Nebenwirkung war eine infusionsbedingte Reaktion. Bei nicht vorbehandelten Patienten traten die meisten infusionsbedingten Reaktionen während der ersten sechs Monate der Behandlung auf.

Bei infusionsbedingten Reaktionen sind Gegenmaßnahmen zum Beispiel die Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit, die Behandlung mit Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Corticosteroiden und/oder die Unterbrechung und Wiederaufnahme der Behandlung mit längerer Infusionsdauer. In Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden spätere Reaktionen möglicherweise verhindern. In Fällen von schweren infusionsbedingten Reaktionen und bei nicht (mehr) vorhandener Wirksamkeit sollten die Patienten auf Antikörper getestet werden.

_{Quelle Fachinformation zu Vpriv^® , Stand August 2010.}

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