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Für Sie untersucht
Transdermale therapeutische Systeme
TTS sollen auf der Haut kleben, den enthaltenen Wirkstoff kontinuierlich über einen längeren Zeitraum freigeben und diesen über die Haut systemisch verfügbar machen. Da TTS nur eine relativ kleine Fläche zur Freisetzung bieten und die Aufnahmefähigkeit und Durchlässigkeit der Haut limitiert sind, eignen sich TTS nur für hochwirksame Agenzien. Dazu gehören die Hormone Estradiol und Testosteron, hochpotente Schmerzmittel (wie Fentanyl) oder auch Nicotin.
Abhängig von ihrem Aufbau werden TTS in zwei Kategorien unterteilt, in
- membrankontrollierte Systeme und
- matrixdiffusionskontrollierte TTS,
wobei sich die Letzteren auf dem Markt durch gesetzt haben.
Beanstandungen, mit denen sich Apotheken an das ZL wenden, sind zumeist die schlechte Haftung oder (daraus resultierend) die mangelnde Wirk samkeit von TTS. Wenn ein TTS nicht richtig hält oder nach kurzer Zeit sogar abfällt, ist oft eine unsachgemäße Handhabung (meist bei der Entnahme) die Ursache.
Bei der Entwicklung der Haftschicht gehen die Hersteller einige Kompromisse ein, denn die druckempfindlichen, hochviskosen Haftkleber müssen bei guten kohäsiven und adhäsiven Eigenschaften auch eine verlässliche Freisetzung des Wirkstoffs gewährleisten. Außerdem sollten sie nicht reizend oder allergieauslösend wirken und die strukturelle Integrität der äußeren Epidermis nicht allzu sehr beeinträchtigen.
Auch wenn die Haftvermittler an den lipophilen Charakter der Haut angepasst sind, so verhindert ein üppiger Fettfilm doch den Hautkontakt. Vor der Anwendung des Pflasters ist daher die entsprechende Hautpartie, die nicht verletzt oder gereizt sein darf, zu reinigen und zwar nicht mit stark rück fettenden Mitteln. Duschcremes oder feuchtigkeitsspendende Seifen sind also ebenso zu vermeiden wie eine Bodylotion oder etwa Sonnenmilch. Nach dem Waschen mit heißem Wasser soll die Haut abkühlen und gut trocknen; sie soll auch nicht mit Schweiß benetzt sein. Eine eventuelle Behaarung kann vor dem Waschen entfernt werden. Das Pflaster darf nicht geknickt und nicht auf der Klebefläche berührt werden. Nach dem Auflegen auf die Haut soll es etwa eine halbe Minute lang fest und gleichmäßig angedrückt werden, insbesondere an den Rändern. Für eine korrekte Handhabung ist der Beipackzettel zu beachten.
Aber auch bei sachgemäßer Handhabung kann sich ein TTS lösen. Hier spielen zumeist individuelle Faktoren eine Rolle. Die Hafteigenschaften der Pflaster sind vom jeweiligen Hauttyp abhängig, und nicht jedes Pflaster ist für jeden Typ geeignet. Die Permeabilität der Haut kann (z. B. hormonell bedingt) ebenso schwanken wie die (auch saisonbedingte) Intensität der Schweißabsonderung. Ein Wechsel von Seife, Waschlotion und Cremes kann ebenfalls die Hautoberfläche ver ändern. Eine bei verschiedenen Patienten und an verschiedenen Applikationsstellen unterschiedlich starke Klebefähigkeit des TTS ist deshalb möglich.
Foto: ZL
Bei einem Wechsel des Präparates ist zu bedenken, dass dieses unterschiedliche Hilfsstoffe beinhalten kann. Insbesondere durch Variation der Enhancer oder Permeationspromotoren kann ein unterschied liches Resorptionsverhalten resultieren. Selbst wenn diese Unterschiede objektiv nicht groß sind und die Freisetzungsraten natürlich spezifiziert sind, kann das Empfinden der Wirkung individuell differieren. (Auch die Psyche trägt ihren Teil zur Wirkung bei.)
Testverfahren
Bei TTS ist in den freigaberelevanten Spezifikationen immer auch der Prüfparameter "Klebkraft" enthalten. Unterschieden werden Tests zur Bestimmung der Sofortklebrigkeit ("tack"), des Kriechwiderstands ("creep resistance" oder "shear adhesion") oder der Haftfestigkeit ("peel adhesion").
Im ZL wird die Klebkraft mit einem Shear Tester bestimmt (Abb. 1 – 2). Die Pflaster werden auf eine bestimmte Größe zugeschnitten und mit einer definierten Fläche auf polierte Edelstahlplatten geklebt. Die Platten werden in das Gerät eingesetzt und an jedes Pflaster ein 0,5 kg schweres Gewicht gehängt. Dann wird die Zeitspanne gemessen, bis die Pflaster sich von der Oberfläche lösen (die Gewichte fallen herunter, bei Kontakt mit dem Boden stoppt die Zeitmessung, die Zeitdauer kann abgelesen werden). Die Hersteller der Pflaster spezifizieren gewöhnlich Zeiten von mindestens drei Minuten. Am ZL werden die Tests nach spätestens zwei Stunden abgebrochen. Nahezu alle der an das ZL eingeschickten Pflaster erfüllten die Zeitvor gaben der Hersteller.
Foto: ZL
Bislang ist leider keine der In-vitro-Messmethoden (auch nicht ihre Kombination) geeignet, Vorhersagen über die Hauthaftung unter realen Bedingungen zu machen. Sofern zulässig/zumutbar, werden deshalb weitere Tests im Eigenversuch durchgeführt. Hierzu werden TTS auf den Handrücken aufgeklebt und rundum fest angedrückt. Wenn sich beim nachfolgenden Händewaschen unter fließendem Wasser das Pflaster nicht von den Rändern her zu lösen beginnt, erscheint die Klebkraft ausreichend. Verständlicherweise kann das Laborpersonal keine Langzeitversuche durchführen.
Zur Untersuchung der Freisetzungsrate des Wirkstoffs existieren verschiedene Methoden im Europäischen bzw. Amerikanischen Arzneibuch. Unterschieden werden "Paddle over disk" (Freisetzungsscheibe Ph. Eur. 2.9.4.1, apparatus 5 USP), "rotating cylinder" (Rotierender Zylinder Ph. Eur. 2.9.4.3, apparatus 6 USP), "reciprocating disk" (apparatus 7 USP) und "paddle over extraction cell" (Extraktionszelle Ph. Eur. 2.4.9.2). Die Methoden unterscheiden sich hauptsächlich in der Anordnung der Proben im Gefäß. Als Medium wird meist Pufferlösung verwendet. Zu definierten Zeitpunkten werden aus den Gefäßen Proben entnommen und deren Wirkstoffkonzentration bestimmt.
Im ZL wird die Wirkstofffreisetzung mit der Freisetzungsscheibe bestimmt. Die Testdauer beträgt 24 h, Gehaltsbestimmungen erfolgen nach 30 min, 1, 4, 8 und 24 Stunden. Derartige Verfahren dienen in der Qualitätskontrolle zur Beurteilung der Chargenkonformität.
Für die transdermale Aufnahme ist aber nicht die Wirkstofffreisetzung, sondern vielmehr die Permeation des Wirkstoffs ausschlaggebend. Derartige Untersuchungen werden mit einer Franz-Zelle durchgeführt (Diffusionszelle mit Membran, z. B. tierische Häute). Ermittelt wird die je Flächeneinheit permeierte Wirkstoffmenge in Abhängigkeit von der Zeit.
Kontakt
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker, Carl-Manich-Str. 20, 65670 Eschborn www.zentrallabor.de
DAZ 2011, Nr. 46, S. 80
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