Von den vielfältigen Einsatzmöglichkeiten der Gestagene

Im Dschungel der Partialwirkungen

Wie die natürlichen Gestagene haben alle synthetischen Gestagene eine antiestrogene Wirkung. 19-Nortestosteronderivate wirken nahezu alle zusätzlich androgen. Eine Ausnahme ist Dienogest. Chemisch ein 19-Nortestosteron-Derivat verhält es sich wie ein Abkömmling des Progesterons oder 17-alpha-Hydroxyprogesterons, nämlich nicht androgen, sondern antiandrogen. Wenige synthetische Gestagene besitzen auch eine geringe estrogene Restwirkung. Die Partialwirkungen der Gestagene werden bei der Wahl des Präparats zunehmend mehr ins Kalkül gezogen und erlauben eine maßgeschneiderte Therapie. Bei Frauen mit Androgenisierungserscheinungen wie Akne, Haarausfall oder Hirsutismus bieten sich Gestagene vom Antiandrogentyp wie Cyproteronacetat (CPA), Chlormadinonacetat (CMA), Dienogest (DNG) oder Drospirenon an. Bei einem Androgenmangelsyndrom, das sich etwa als Libidostörung äußern kann, wird eher ein Gestagen mit androgener Partialwirkung wie Norethisteronacetat oder Levonorgestrel eingesetzt. Norethisteronacetat hat nach Dihydrotestosteron die stärkste androgenagonistische Wirkung, Cyproteronacetat die stärkste antiandrogene Potenz. Letzteres wird gezielt wegen dieser Partialwirkung als Monotherapie zur Behandlung der Akne eingesetzt. Der antimineralocorticoide und damit diuretische Effekt von Drospirenon kann bei Frauen mit Ödembildung genutzt werden. Durch die Ausschwemmung von Flüssigkeit kommt es zu einem leichten Gewichtsverlust, nicht aber zu einem Verlust an Fettgewebe. Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe weist in diesem Zusammenhang explizit darauf hin, dass das Gestagen zur Gewichtsabnahme und zur Reduktion des Körperfetts nicht geeignet ist.

Wirkung auf den SHBG-Spiegel

Gestagene beeinflussen auch den SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin)-Spiegel unterschiedlich und beeinflussen damit die Konzentration an freiem und damit biologisch wirksamem Testosteron. Steigt unter dem Gestagen der SHGB-Spiegel, wird mehr Testosteron gebunden. Die antiandrogene Wirksamkeit der Substanz wird erhöht. 19-Nortestosteronderivate, außer Dienogest, senken den SHGB-Spiegel, die von Progesteron abgeleiteten Derivate verhalten sich neutral oder erhöhen die SHGB-Spiegel, wie Chlormadinonacetat oder Cyproteronacetat.

Aber auch Schattenseiten

Gestagene haben eine Reihe von Nebenwirkungen, allen voran Gewichtszunahme, Akne, depressive Verstimmungen, Libidoveränderungen und irreguläre Monatsblutungen. Ähnlich wie bei den günstigen Effekten wird auch das Nebenwirkungsspektrum von den Partialwirkungen beeinflusst. Gestagene mit androgener Partialwirkung können zu Haarausfall führen, Gestagene mit antiandrogener Wirkung die Libido mindern. Medroxyprogesteronacetat hat die höchste agonistische Aktivität auf den Glucocorticoidrezeptor, woraus sich ein Teil seines ungünstigen Effekts auf die Knochendichte erklärt. Darüber hinaus konnte eine Aktivierung des Thrombinkomplexes auf dem Boden einer Corticoidrezeptor-Aktivierung gezeigt werden. Dies wird als potenzielle Ursache einer vermuteten prothrombotischen Wirkung von Medroxyprogesteronacetat diskutiert. Gestagene mit estrogener Partialwirkung wie zum Beispiel Norethisteronacetat verursachen oft Brustspannen und Ödeme, Gestagene mit antiandrogener Wirkung können zu Libidoproblemen und Stimmungsschwankungen führen. Ein weiterer Aspekt: Die günstigen Effekte von Estrogen auf den Lipidstoffwechsel können durch Gestagen abgeschwächt werden. Insbesondere Gestagene mit androgener Partialwirkung können HDL-Cholesterin senken und LDL-Cholesterin erhöhen. Entscheidend ist deshalb, das jeweils passende Gestagen auszuwählen. Verzichtbar sind synthetische Gestagene in der Frauenheilkunde nicht.

Nicht ohne Gestagen: hormonelle Kontrazeption

Hormonelle orale Kontrazeptiva enthalten entweder eine Estrogen-Gestagen-Kombination oder nur ein niedrig dosiertes Gestagen. Diese "Minipillen", meist mit 30 µg Levonorgestrel, verhindern den Eisprung nur bei etwa einem Drittel der Frauen. Die übrigen gestagenen Effekte, wie Veränderung des Zervixsekrets oder Verschlechterung der Nidationsbedingungen, reichen bei punktgenauer Einnahme aus, um eine Schwangerschaft mit großer Wahrscheinlichkeit zu verhindern. Der Pearl-Index der Minipille liegt bei korrekter Anwendung etwa bei 0,5, in der Praxis aber, bedingt durch das strenge Einnahmeschema, bei etwa 3 bis 4. Der Pearl-Index von Kombinationspräparaten liegt dagegen bei korrekter Anwendung zwischen 0,1 und 0,9, das Sicherheitsfenster bei zwölf Stunden. Von den Minipillen unterschieden werden muss die "östrogenfreie Pille" mit 75 µg Desogestrel, die auch die Ovulation hemmt und damit eine den Kombinationspräparaten vergleichbare kontrazeptive Sicherheit bietet [Ahrendt 2008]. Auch langwirksame Kontrazeptiva wie Implantate, Drei-Monats-Spritze oder die Hormonspirale enthalten nur ein Gestagen. Durch die kontinuierliche Freisetzung wird mit diesen Darreichungsformen eine höhere kontrazeptive Sicherheit erreicht als mit der Minipille. Hochdosiert wird Levonorgestrel auch für die Notfallkontrazeption eingesetzt.

Gestagen bei der HRT Pflicht

Bei der Hormonersatztherapie wird das Gestagen zur sekretorischen Transformation des Endometriums eingesetzt. Denn unter einer Estrogenmonotherapie steigt das relative Risiko für ein Endometriumkarzinom drastisch an, nach fünf bis zehn Jahren auf das Sechsfache, nach mehr als zehn Jahren auf das 9,5fache. Außer bei hysterektomierten Frauen ist deshalb bei der HRT die Kombination mit einem Gestagen zwingend erforderlich. Dabei kann das Gestagen kontinuierlich oder sequenziell über eine Dauer von 12 bis 14 Tagen pro Monat gegeben werden. Das Endometriumkarzinomrisiko erhöht sich unter diesem Regime nicht, sondern scheint sogar eher zu sinken (RR 0,8) [Grady D. 1995]. Bei einem kontinuierlich kombinierten Schema kann die Gestagendosis niedriger sein als bei einer Sequenztherapie. Auch ein Levonorgestrel-IUD gewährleistet eine ausreichende Transformation des Endometriums während einer Estrogentherapie. Zur Therapie von Blutungsstörungen, die bei prämenopausalen Frauen sehr häufig auftreten, ist die zyklische oder kontinuierliche Gestagengabe geeignet, normalerweise ab dem 15. Zyklustag für zehn bis zwölf Tage.

Endokrin bei Endometriose

Ist bei einer Endometriose eine endokrine Therapie indiziert, etwa bei einer diffusen Aussaat der Endometrioseläsionen, postoperativ oder auch bei Inoperabilität, stehen neben oralen Kontrazeptiva und GnRH-Analoga auch Gestagene zur Verfügung. Die langfristige kontinuierliche Einnahme senkt den Estrogenspiegel. Es kommt zu einer Atrophisierung des Endometriums und damit auch der Endometriumherde. Zugelassen für die Therapie der Endometriose ist Dienogest 2 mg. Das Levonorgestrel-haltige Intrauterinpessar und gestagenhaltige Minipillen werden off label verwendet. An Nebenwirkungen treten je nach Wirkstoff und Dosierung hauptsächlich Zwischen-/Schmierblutungen, Mastodynie, Kopfschmerzen und Hautunreinheiten auf.

Risiko VTE: eine Frage des Gestagens?!

Frauen, die kombinierte Antikonzeptiva einnehmen, haben ein höheres Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) als Frauen, die nicht oder auf andere Weise verhüten. Das absolute Risiko gilt als gering. Die EMA gibt es mit 20 bis 40 Fällen auf 100.000 Anwenderinnen pro Jahr an. Zwischen den einzelnen Präparaten gibt es nach den Ergebnissen epidemiologischer Studien allerdings Unterschiede. Und das liegt am Gestagen. Schon seit Mitte der 1990er Jahre ist bekannt, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva der dritten Generation mit den Gestagenkomponenten Desogestrel und Gestoden etwa doppelt so häufig, zu Beginn der Behandlung sogar viermal so häufig mit einer venösen Thromboembolie verbunden ist wie die Einnahme von Kontrazeptiva der zweiten Generation, zu denen auch Levonorgestrel gehört [Deutsches Ärzteblatt 1996; 93:1-2: A-54]. Eine 2011 im BMJ veröffentlichte dänische Kohortenstudie hat dies bestätigt und zugleich gezeigt, dass auch Kontrazeptiva mit Drospirenon, ein Gestagen der vierten Generation, das Risiko entsprechend erhöht [Lidegaard Ø, 2011]. Dies zeigte eine Fall-Kontroll-Studie, nach der Drospirenon-haltige Kombinationen zwei- bis dreifach häufiger mit venösen Thrombosen assoziiert waren als Levonorgestrel-haltige Präparate der zweiten Generation. Für unter 30jährige Frauen war das Risiko sogar um das 4,6fache erhöht [Jick S, 2011]. Anders als in Deutschland gibt es in anderen Ländern wie etwa den Niederlanden, England und Norwegen offizielle Empfehlungen, Levonorgestrel-haltige Kombinationen insbesondere bei jungen Frauen zu bevorzugen. In den Fokus geraten ist auch ein Kombinationspräparat, das neben Ethinylestradiol das antiandrogen wirksame Gestagen Cyproteronacetat enthält. Neuere Daten zeigen, dass das VTE-Risiko um das Vierfache erhöht ist. Zudem wird das Präparat in Zusammenhang mit vier Todesfällen in Frankreich gebracht. Die französische Arzneimittelaufsicht hat die Zulassung ausgesetzt, die EMA eine Nutzen-Risiko-Prüfung angekündigt.

Risiko Mammakarzinom

Gestagene galten hinsichtlich eines Mammakarzinomrisikos lange als unbedenklich. Die WHI-Studie und die One-Million-Women-Studie zeigten allerdings, dass in der HRT die Kombination eines Estrogens mit einem Gestagen ungünstiger ist als eine Estrogen-Monotherapie (1,7 vs. 1,18). Ob es Unterschiede zwischen den einzelnen Gestagenen hinsichtlich der Erhöhung des Mammakarzinomrisikos gibt und ob die Differenzierung zwischen zyklischer oder kontinuierlich kombinierter Gestagengabe für das Risiko relevant ist, ist unklar. Es gibt lediglich erste Hinweise darauf, dass das Risiko unter Gestagenen, die sich vom Progesteron ableiten, möglicherweise niedriger ist als bei Kombinationen mit Norethisteronacetat oder Levonorgestrel. Weitere klinische Studien sind notwendig.

QuelleSchaudig K, Schwenkhagen A. Differenzierter Einsatz von Gestagenen in der Peri- und Postmenopause. Der Gynäkologe 2008/11: 884-893 DOI: 10.1007/s00129-008-2208-7Ahrendt H-J, Kose D. Östrogenfreie Pille: Blutungsverhalten und Therapie von Zusatzblutungen. Frauenarzt 2008; 49 (2): 134.Schindler AE. Anwendungsmöglichkeiten der Gestagene bei der prämenopausalen Frau. Frauenarzt 2003; 44: 644 – 648.Birkhäuser M. Klinische Bedeutung von gestagenen Partialwirkungen. Gyn Endokrin 2006; 1: 52 – 64.Neunhoeffer E, Lawren B. Therapieoptionen der Endometriose. AMT 2011: 2.Lidegaard Ø et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011; 343: d6423.Grady D et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304 – 313.Jick SS et al. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011; 342: d2151.www.frauenaerzte-im-netz.dewww.hormonsprechstunde.deBekanntmachungen: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Gestoden- und Desogestrel-haltige Arzneimittel Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abwehr von Arzneimittelrisiken, Dtsch Ärztebl 1996; 93 (1-2): A-54.

Anschrift der Verfasserin

Apothekerin Dr. Beate Fessler, Karwinskistr. 40, 81247 München