Fertigarzneimittel versus Eigenherstellung

Das „trockene Auge“ (syn.: Keratokonjunktivitis sicca) stellt eine Augenerkrankung dar, die viele Faktoren als Ursache haben kann und inzwischen zu einem der häufigsten Gründe zählt, weshalb Patienten einen Augenarzt aufsuchen. Die chronische Form zeichnet sich durch eine nachhaltige Veränderung des Tränenfilms aus, die mit einer Entzündung auf der Augenoberfläche einhergeht. In diesem Zusammenhang kommt es zu einer Anreicherung von T-Lymphozyten und einer vermehrten Ausschüttung an proinflammatorisch wirksamen Zytokinen, die wiederum die Mucin-Produktion beeinträchtigen und damit die Instabilität des Tränenfilms voran­treiben.

Unter diesen Vorzeichen ist es nachvollziehbar, wenn künstliche Tränenersatzmittel bei chronischen Formen der Keratokonjunktivitis sicca oft nur begrenzt hilfreich sind. Mit dem Calcineurin-Inhibitor Ciclosporin werden die T-Zellproliferation und -signaltransduktion gebremst und die Ausschüttung der genannten Entzündungsmediatoren reduziert. Schon 2003 war von der FDA mit dem Präparat Restasis^® eine topisch anwendbare, Ciclosporin-haltige Darreichungsform (Endkonz.: 0,05%) zugelassen worden, jedoch waren die klinischen Studienergebnisse in Verbindung mit Restasis^® teilweise inkonsistent, so dass das Zulassungsverfahren bei der EMA nicht erfolgreich war.

Somit bestand in Deutschland seit über 15 Jahren das Dilemma, den Pathomechanismus des chronisch trockenen Auges zwar zu kennen, jedoch kein zugelassenes Präparat zur Verfügung zu haben. Die Kostenerstattung von importiertem Restasis^® gestaltete sich erfahrungsgemäß auf der Basis des SGB V schwierig.

Über viele Jahre behalf man sich notgedrungen mit der NRF-Rezeptur „ölige Ciclosporin AT 2%“, wohl wissend, dass die Konzentration und galenische Formulierung für die Behandlung des trockenen Auges einer Überarbeitung bedurfte. Teilweise wurden patentierte Modifikationen (z. B. Nanoemulsion) auf den Weg gebracht, die aber nicht nach industriellen Maßstäben hergestellt wurden und u. a. Fragen zur Chargenkonformität aufwarfen. Ein wichtiger Schritt war die rezepturmäßige Weiterentwicklung „wässrige Ciclosporin-Augentropfen 0,05%“, da hierdurch mehrere Aspekte vorangebracht wurden:

• ein standardisiertes Vorgehen ohne patentrechtliche Hürden,
• eine hohe Chargenkonformität,
• eine deutlich bessere Verträglichkeit gegenüber öligen AT und
• die Wahl einer möglichst niedrigen, effektiven Ciclosporin-Konzentration auf der Basis mehrerer klinischer Studienergebnisse.

Vor Kurzem bestätigten Wan et al. in ihrer Metaanalyse die klinische Wirksamkeit topischer Ciclosporin-Augentropfen 0,05% – zweimal täglich appliziert – beim chronisch trockenen Auge, gaben in diesem Zusammenhang allerdings zu bedenken, dass es gegenüber Placebo häufiger zu unerwünschten Begleiterscheinungen unter Ciclosporin 0,05% (Restasis^®) kam, was einmal mehr die besondere Bedeutung der galenischen Formulierung hervorhebt.

Kationische O/W-Emulsion als Grundlage

Mit Ikervis^® ist nun vor Kurzem von der EMA erstmals ein Ciclosporin-haltiges Ophthalmikum mit einer Ciclosporin-Endkonzentration von 0,1% zugelassen worden. Es steht als Einzeldosis (EDO) zur Verfügung und wird einmal täglich verabreicht (z. B. vor dem Schlafengehen ein Tropfen in das betroffene Auge). Der pharmazeutische Hersteller hat in der Ciclosporin-haltigen Formulierung seinen patentgeschützten Tränenersatz Cationorm^® auf der Basis der Novasorb^®-Technologie (kationische O/W-Emulsion) verwendet, was in Verbindung mit Ciclosporin von Vorteil sein dürfte. Die positiv geladenen Nanoteilchen werden von der konstitutiv negativ geladenen Augenoberfläche „angezogen“, so dass eine Penetration von Cationorm^® mit und ohne Ciclosporin in tiefere Schichten zu erwarten ist.

Da sich im Rahmen der SANSIKA-Studie signifikante Vorteile durch den topischen Einsatz des Calcineurin-Inhibitors Ciclosporin gegenüber Cationorm^® ohne Ciclosporin ergaben, wurde von der EMA schließlich die Zulassung erteilt, wobei die Anwendung bisher auf schwere Keratitiden bei vorbehandelten Erwachsenen beschränkt ist. Nach den Kriterien des SGB V ist von einer Kostenerstattung auszugehen, wenn die vorgegebenen Anwendungsgebiete eingehalten werden, während leichte und moderate Formen der Keratokonjunktivitis sicca weiterhin zunächst mit Tränenersatzmitteln zu behandeln sind. Da Ciclosporin ein seit Langem verwendeter Arzneistoff ist, wird Ikervis^® nicht den AMNOG-Prozess durchlaufen, so dass der festgelegte AVK bis auf Weiteres bestehen bleibt.

Ist nun die Eigenherstellung hinfällig?

Es ist davon auszugehen, dass es individuelle Präferenzen der betroffenen Patienten geben wird, z. B. Mehrdosisbehältnis vs. Einzeldosis, Cationorm^® vs. Natriumhyaluronat als Basis, einmalige Gabe zur Nacht vs. Zweimal-Gabe, Rezepturpreis vs. AVK, so dass es zu begrüßen ist, wenn Patienten mit chronischer Keratokonjunktivitis sicca Auswahlmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang, dass es sich bei der Symptomlinderung mit Ciclosporin um kein schnell eintretendes Ereignis handelt. Es ist deshalb nachvollziehbar, dass die EMA dem Hersteller von Ikervis^® die Durchführung einer Phase-IV-Studie empfohlen hat, um die langfristigen Auswirkungen der Ikervis^®-Behandlung auf Symptome und Krankheitskomplikationen noch genauer zu untersuchen. Ein direkter Vergleich – doppelblind, prospektiv, randomisiert multizentrisch – mit rezepturmäßig hergestellten Ciclosporin-Augentropfen würde zwar mehr Klarheit zu möglichen klinischen Unterschieden der Formulierungen bringen, ob aber ein investigator-initiated trial hierzu auf den Weg gebracht wird, darf bezweifelt werden.

Da bei den wässrigen Ciclosporin-Augentropfen 0,05% eine andere Endkonzentration und galenische Formulierung im Vergleich zu Ikervis^® vorliegen, sind keine zulassungsrelevanten „Kollisionen“ mit Ikervis^® derzeit Gegenstand der Diskussion, da es sich um kein systematisches „Nachbauen“ des Fertigarzneimittels handelt (Urteil VG Köln, 14.10.2014).

Eigenherstellung langfristig günstiger

Abschließend darf darauf hingewiesen werden, dass die Herstellung der Ciclosporin-Augentropfen 0,05% im 5 ml-Mehrdosisbehältnis als Rezeptur in der Apotheke auch in der langfristigen Behandlung für die Kostenträger deutlich preiswerter ist als das Fertigarzneimittel Ikervis^®, wobei bei Letzterem objektiv dem Kostenaufwand für die Durchführung entsprechender klinischer Studien und für die Herstellung von EDO Rechnung zu tragen ist.

Eine signifikante Kostenersparnis durch die Herstellung von Rezepturen in der Apotheke ist auch dann möglich, wenn das derzeit bestehende, leider nicht auskömmliche Vergütungsmodell für die relativ arbeitsaufwändige Herstellung von Augentropfen in Apotheken durch ein faires, den Aufwand deckendes, Vergütungsmodell ersetzt wird. |