Cisplatin wirkt in Mitochondrien

Nachdem Cisplatin in eine Zelle ein­gedrungen ist, wird es während der DNA-Replikation wirksam: Ein Platin-Atom verknüpft jeweils zwei Guanin-Basen miteinander, und wenn die Zelle diesen Fehler nicht reparieren kann, startet sie ihr Selbstmordprogramm, die Apoptose. Da Tumorzellen eine hohe Proliferationsrate aufweisen, fallen sie am häufigsten dieser „Quervernetzung“ der DNA zum Opfer.

Um herauszufinden, ob Cisplatin an bestimmten Stellen der DNA wirkt, haben die Genetiker das Sequenzanalyse­system cisplatin-seq entwickelt; es enthält das DNA-bindende Protein HMGB1, das spezifisch die Guanin-Guanin-Dinucleotide der durch Cisplatin geschädigten DNA-Fragmente aufspürt, und zwar im gesamten Genom. Dadurch wurde offenbar, dass Cisplatin die DNA der Mitochondrien besonders effektiv angreift. Dies liegt u. a. daran, dass die mitochondriale DNA nicht zur Nucleotidexzisionsreparatur (NER) fähig ist. Daneben dringt Cis­platin auch in den Zellkern ein und bildet an bestimmten Stellen Cisplatin-DNA-Addukte, die die Genexpression hemmen. Die Anzahl der Bindungsstellen erlaubt Rückschlüsse für die Dosisfindung; so könnten bei gleicher Wirksamkeit unerwünschte Wirkungen vermieden werden. |