Depressiv, ängstlich, schlaflos …

Gleich zum Start wurden jedoch erst einmal grundlegende Fragen beleuchtet. Wie kommen beispielsweise Arzneistoffe ins ZNS, wie lässt sich die Blut-Hirn-Schranke austricksen? So konnte Prof. Dr. Gert Fricker, Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg, neue Darreichungssysteme vorstellen, mit denen es gelingt, Arzneistoffe wie Doxorubicin in ausreichend hohen Konzentrationen in das ZNS zu schleusen.

Prof. Dr. Christian Behl, Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, brachte den Zuhörern sehr anschaulich näher, wie die „Müllabfuhr“ und das „Recycling“ und damit die Autophagie in den Zellen funktioniert. Sie dient der Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase und sorgt zusammen mit dem Proteasom dafür, dass unerwünschte oder überzählige intrazelluläre Komponenten wie fehlgefaltete Proteine oder Proteinaggregate abgebaut werden. Störungen der intrazellulären neuronalen Proteinhomöostase leiten neurodegenerative Prozesse ein, an deren Ende letztlich Erkrankungen wie die Alzheimer Demenz stehen können. Um in diese Prozesse erfolgreich einzugreifen, müsse das komplexe multifaktorielle Geschehen der biochemischen Alterungsprozesse verstanden werden, so Behl. Die bisherige Alzheimer-Forschung, die sich nur auf einen biochemischen Mechanismus konzen­triert habe, sei zum Scheitern verurteilt gewesen. Deshalb zeigte sich Behl wenig überrascht, dass große Firmen wie Pfizer sich aus der Alzheimer-Forschung zurückgezogen haben. Aussichtsreicher im Kampf gegen neurodegenerative Erkrankungen ist es für Behl, die Proteinhomöostase in den Zellen zu stabilisieren. Dabei müsse auf die vielfältigen Wechselwirkungen biochemischer Prozesse während der Alterung Rücksicht genommen werden, wie sie im Wheel-Work-Modell der Alterung beschrieben sind. Die Aufrechterhaltung der Autophagie spielt hier eine entscheidende Rolle.

Die Depression ist eine Volkskrankheit, unter der Frauen häufiger leiden als Männer. So erkranken 26% der Frauen mindestens einmal in ihrem Leben an einer unipolaren Depression, aber nur 12% der Männer. „Die“ Ursache gibt es nicht. Für das Entstehen wird ein multifaktorielles Zusammenspiel von genetischen und Umweltfaktoren verantwortlich gemacht, so Prof. Dr. Kristina Friedland, Institut für Pharmazie, Pharmakologie und Toxikologie der Universität Mainz. Sie führen zu Neurotransmittelmangel, Mangel an neurotrophen Faktoren und einer verringerten synaptischen Plastizität. Zudem verringert sich das Hippocampusvolumen, was wiederum mit einem schlechteren Ansprechen auf Antidepressiva und einem erhöhten Rückfallrisiko assoziiert sind. Pharmakotherapeutische Strategien fokussieren zurzeit auf einen Ausgleich des Neurotransmittermangels mit selektiven Serotonin- und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern oder MAO-Hemmern. Die besten Erfolge lassen sich mit einer kombinierten Psycho- und Pharmakotherapie erzielen. Allerdings setzt die antidepressive Wirkung der Psychopharmaka erst nach einigen Wochen ein.

Mit Ketamin aus dem „Tief“

Nun sorgt Ketamin für Schlagzeilen, ein Anästhetikum, das allerdings auch als Partydroge missbraucht wird. Es kann innerhalb von Stunden Patienten aus ihrer Depression holen. Doch Friedland warnte: die Wirkung ist nicht von Dauer, sie lässt nach zwei bis drei Tagen nach. Ketamin ist ein nicht kompetetiver NMDA-Rezeptorantagonist. Seine antidepressive Wirkung wird mit einer schlagartigen Freisetzung von BDNF (Brain Derived Neurotropic Factor) erklärt. Hohe Plasma-BDNF-Spiegel sind mit einer reduzierten Depressionssymptomatik assoziiert. Nun wird versucht, unter anderem mit neuen Darreichungsformen eine dauerhafte Symptombesserung zu erzielen.

Mit Prof. Dr. Martina Hahn, Eltville, war eine besondere Referentin geladen. Sie arbeitet als Stationsapothekerin in einer psychiatrischen Einrichtung, den Vitoskliniken in Eltville. Sie ist dort in enger Kooperation mit den Ärzten für das Medikationsmanagement der Patienten zuständig. Die Bewertung antipsychotischer Arzneimittel gehört zu ihrem Tagesgeschäft. Beim Pharmacon in Schladming gewährte sie einen Einblick und begann mit einem Rückblick. Erst mit der Einführung der klassischen Antipsycho­tika (Chlorpromazin, Haloperidol, Phenothiazine) sei es in den 1950iger-Jahren gelungen, Schizophrenie-Patienten schnell und effektiv medikamentös zu behandeln. Dieser Therapieerfolg wurde mit zum Teil schweren Nebenwirkungen erkauft, zu denen vor allem extrapyramidal-motorische Störungen, hämatotoxische Nebenwirkungen, QTc-Verlängerungen und Torsades des Pointes zählen. Als dann Anfang der 1970er-Jahre mit Clozapin das erste atypische Antipsychotikum eingeführt wurde, stand eine Alternative zur Verfügung, die mit einem deutlich geringeren EPS-Risiko verbunden war. Bis heute ist Clozapin, so Hahn, das effektivste Antipsychotikum. Probleme bereite allerdings das mit 1 bis 2% bezifferte Agranulozytose-Risiko. Erst mit der Entwicklung der sogenannten Antipsychotika der dritten Generation konnten nach den Ausführungen von Hahn hämatotoxische Risiken und das Risiko für QTc-Verlängerungen reduziert werden. Zu dieser Gruppe zählt neben Aripiprazol auch Brexpiprazol, in Deutschland ist jedoch nur Aripiprazol verfügbar. Doch auch diese Antipsychotika sind nicht nebenwirkungsfrei. Wirkungs-, Nebenwirkungs- und Interaktionsprofil müssen bei der Auswahl des für die Patienten optimalen Antipsychotikums berücksichtigt werden (Abb. 1). Ein besonderes Problem stellt die Adhärenz dar. Viele Patienten setzen die Medikation eigenmächtig ab und riskieren eine gefährliche Reboundpsychose. Am besten ist die Adhärenz laut Hahn noch unter Atypika. Zu lösen sei das Problem durch den Einsatz von Depot-Präparaten. Hahn bevorzugt diese wegen der besseren Verträglichkeit auch bei Patienten mit guter oraler Adhärenz. So sei das Durchfallrisiko um etwa 30% reduziert. Um die schmerzhafte Injektion von Depotpräparaten auf Sojaöl-Basis zu umgehen, kann auf wässrige Darreichungsformen zurückgegriffen werden.

Regelmäßiges und ausreichend langes Schlafen dient nicht nur dem Wohlbefinden. Das Zentralnervensystem führt in diesen Phasen umfangreiche und sehr effektive Entgiftungsprozesse durch, so z. B. vom neurotoxischen Amyloid-Peptid, das an der Entstehung von Morbus Alzheimer beteiligt ist. Professor Hans Förstl vom Klinikum Rechts der Isar in München stellte vor, welche Maßnahmen er den etablierten Arzneistoffen aus der Gruppe der Benzodiazepine, sedierenden Antidepressiva oder Neuroleptika vorzieht. Gleich zu Beginn machte er den Teilnehmern deutlich, dass Schlafstörungen altersbedingt bei jedem Menschen auftreten und noch kein Grund zur Besorgnis sind: „Niemand hat ein Anrecht auf zehn Stunden Schlaf!“ Doch Statistiken zeigen auch eine problematische Wechselbeziehung: Je unquali­fizierter und sozial schwächer ein Mensch ist, umso schlechter schläft er. Bei Arbeitern treten Schlafstörungen häufiger auf als bei Akademikern. Wer weniger schläft, hat zudem ein erhöhtes Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Erkrankungen. „Schlafstörungen machen dick und wer versucht, sie mit ein bis drei Weißbier am Abend oder Kräuterschnäpsen in den Griff zu kriegen, verschlimmert das noch,“ fasste Förstl zusammen.

Zur Kurzzeittherapie in besonderen Lebenssituationen und über eine Dauer von maximal vier Wochen sind Benzodiazepine und Z-Substanzen (Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon) anerkannt. Lediglich bei spezifischen, den REM-Schlaf betreffenden Störungen sind Benzodiazepine ein probates Mittel.

Förstl wies auf das Risiko der Arzneimittelabhängigkeit hin, die Verringerung der subjektiven und messbaren Schlafqualität, aber auch die verminderte Entgiftung von neurotoxischen Peptiden. Zudem beeinflussen sie die Fähigkeit der Patienten, am Straßenverkehr teilzunehmen.

Förstl erwartet für die nächsten Jahre keine methodisch anspruchsvollen Vergleichsstudien zwischen den bekannten Substanzgruppen. Auch bei der Wirkung der bekannten Phytopharmaka sieht er keine neuen Erkenntnisse. Und bei der positiven und hoffungsvollen Bewertung von Neuentwicklungen ist er zurückhaltend. In der US-amerikanischen Leitlinie werden beispielsweise das Schlafhormon Melatonin oder der Orexin-Ant­agonist Suvorexant genannt. Hier seien aber die unerwünschten Neben­wirkungen häufig therapielimitierend und sollten schon vor dem Einsatz wohl überlegt sein. So würden Depressionen, Sinnesstörungen, Lähmungserscheinungen und – für Suvorexant charakteristisch – auch Formen der Narkolepsie auftreten. Aus seiner klinischen Erfahrung empfiehlt Förstl die kurzfristige Therapie mit dem atypischen Neuroleptikum Quetiapin sowie dem Antidepressivum Mirtazapin.

Wenn Patienten mit Kopfschmerzen zum Arzt gehen, leiden sie oft unter Migräne, so PD Dr. Charly Gaul von der Migräne- und Kopfschmerzklinik in Königstein/Taunus. Einer akuten Migräneattacke sollte so früh wie möglich mit ausreichend hoch dosierten NSAR, Kombinationsanalgetika oder Triptanen begegnet werden. Zur pharmakologischen Migräneprophylaxe stehen Betablocker, Topiramat, trizyklische Antidepressiva und bei chronischer Migräne und fehlendem Ansprechen auf andere Prophylaktika Botulinum-Toxin zur Verfügung. Valproinsäure ist wegen des teratogenen Potenzials keine Option für Frauen im gebärfähigen Alter. Alternativen werden händeringend gesucht. Große Hoffnungen ruhen daher auf der Antagonisierung von Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP). Es wird bei akuten ­Migräneattacken verstärkt freigesetzt und ist bei chronischer Migräne dauerhaft erhöht. Folgerichtig wurden monoklonale Antikörper entwickelt, die sich gegen CGRP richten. Mit Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab befinden sich drei gegen CGRP gerichtete Antikörper und mit Eptinezumab ein gegen den CGRP-Rezeptor gerichteter Antikörper in klinischer Entwicklung. Die ersten Präparate könnten noch in diesem Jahr auf den Markt kommen. Gaul hofft auf eine gut verträgliche Prophylaxe-Möglichkeit, denn in den bislang durchgeführten Studien gab es nur wenige Patienten, die wegen Nebenwirkungen ausgestiegen sind. Die Langzeitsicherheit müsse jedoch noch belegt werden.

Wann müssen Patienten Arzneitropfen zum Dosieren senkrecht halten und wann schräg? Welche Tabletten lassen sich in dosisgleiche Hälften teilen und welche nur zur direkten, vereinfachten Einnahme?

Beim diesjährigen Pharmacon in Schladming stellte Dr. Wolfgang Kircher aus Peißenberg im oberbayerischen Weilheim-Schongau Arzneiformen vor, die gerade bei neuro-psychiatrischen Patienten problematisch sein können. Dass dieses interaktive Seminar bei den 700 Apothekerinnen und Apothekern sowie Pharmaziestudierenden auf großes Interesse stößt, war abzusehen und so gab es gleich vier Termine in der Kongresswoche, an denen Kircher den Teilnehmern von seinen Erfahrungen und eigenen Untersuchungen berichtete.

Grundsätzlich setzen pharmazeutische Hersteller zwei verschiedene Tropfsysteme ein: Zentraltropfer mit einem mittig angeordneten Flüssigkeitsaustrittsröhrchen – diesen Tropfer müssen Patienten zur korrekten Dosierung senkrecht halten. Und Randtropfer, die Patienten nur dann richtig anwenden, wenn sie das Tropffläschchen bei der Dosierung schräg halten.

„Man erkennt einen Zentraltropfer an dem exzentrisch angeordneten Belüftungsröhrchen“, erklärte Dr. Wolfgang Kircher. Randtropfer hingegen haben kein Röhrchen, nur eine Öffnung, aus der die Lösung rausläuft und am Rand abfällt.

Ist das überhaupt therapierelevant, wie Patienten ihre Flasche beim Tropfen halten? Hat das tatsächlich Auswirkungen auf die Dosierung? „Man kann sich als grobe Regel merken: Eine Neigung von 45 Grad verringert die Masse des abfallenden Tropfens um 20 bis 25 Prozent“, sagte Kircher. Das sei zwar bei einigen Arzneimitteln wie z. B. Baldriantropfen weniger relevant. Bei neuropsychiatrischen Patienten, die vielleicht mit Haloperidol behandelt werden, könnten derartige Fehldosierungen jedoch durchaus als „therapieentscheidend“ gelten.

Die bevorzugte Flaschenstellung der Patienten beim Dosieren ihrer Arzneitropfen ist offenbar die schräge. „Warum halten so viele Patienten das ‚Flascherl‘ schräg?“, fragt der oberbayerische Apotheker. Laut Kircher dosieren neun von zehn Patienten ihre Tropfen aus einer schrägen Position. Physikalische Überlegungen dürften es weniger sein – eher sei es die pure Erfahrung: „Denn die Schrägstellung der Tropfflasche verringert nicht nur die Dosierung, sie reduziert auch die Tropfgeschwindigkeit.“ Manche Arzneimittel tropfen mit rasanter Geschwindigkeit aus der Flasche – drei bis vier Tropfen pro Sekunde. Zu schnell für Senioren, geriatrische Patienten oder Menschen mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson. Bei einer Schrägstellung verringert sich die Abtropffläche vom Kreis zur Ellipse, und in der Folge verringert sich die Tropfenmasse und damit die Dosierung.

Zentraltropfer dosieren laut Kircher exakter als Rundtropfer. War es früher aus diesem Grund häufig so, dass stark wirksame Arzneimittel – wie Tramadol, Haloperidol – einen senkrechten Zentraltropfer hatten, könne man sich hierauf mittlerweile nicht mehr verlassen.

Der Blick auf den Tropfer bleibt dem pharmazeutischen Personal also nicht erspart. Zentraltropfer tropfen präziser, weil bei der Ansage „senkrecht“ weniger zu interpretieren ist als bei „schräg“. Je nach Winkel können nämlich die Tropfmasse und damit die Dosis des Arzneimittels erheblich variieren.

Und wenn die Tropfen nicht antropfen wollen? „Vorsichtig auf den Flaschenboden klopfen, oder der Patient kann kräftig in die Tropfermontur blasen“, empfahl Kircher.

Auch bei Tabletten rät er zur Vorsicht. Gerade bei neuro-psychiatrischen Patienten oder Kindern müssten durch Teilen und Kombinieren bestimmte Dosierungen erreicht werden, die eine Einnahme und damit Adhärenz noch schwieriger machen würden. Trotz vorhandener Bruchkerbe wären viele Tabletten nicht zur Dosisreduzierung teilbar, sondern dürfen nur zum erleichterten Schlucken gebrochen werden. Dieser Hinweis würde auf vielen Packungen fehlen und nur ganz versteckt in der Packungsbeilage auftauchen. Kircher sieht die Kompetenz bei den Apothekern: „Das ist der Hinweis, den Apotheker immer wieder geben müssen, weil er in den meisten Packungsbeilagen nicht drinsteht.“ In seinen eigenen Untersuchungen konnte er eine Vielzahl von Präparaten ausfindig und den Fachkreisen bekannt machen, für die das Kriterium zutrifft.

Ganz neuartige perorale Arzneiformen werden bald auf den Markt kommen und für Ärzte, Apotheker und Patienten hoffentlich eine Erleichterung darstellen. So sollen Minitabletten mit einem Durchmesser von unter zwei Millimetern bei Kindern unter sechs Jahren auf eine höhere Akzeptanz stoßen als drei Milliliter Glucose-Sirup. Auch bei Dysphagiepatienten könnten diese Arzneiformen besser ankommen. Immer wieder ging Kircher in seinem Seminar auch auf technologische Konzepte ein, die sich in Deutschland aufgrund von gesundheitsökonomischen Entscheidungen bisher nicht durchsetzen konnten. So wären orodispersible Filme für unzählige Anwendungsgebiete und in vielen anderen Staaten bereits etabliert. Ähnlich wie beim bekannten Klebefilm vom Tischabroller würde hier ein patientenindividuelles Dosieren möglich sein und die Gefahr von Partikelaspiration oder dem Ausspucken eher unwahrscheinlich werden. Auch die Herstellungsmethodik sei einfach. So wurde den Seminarteilnehmern die Herstellungsvorschrift verraten, wie sich orodispersible Filme mit Erlenmeyerkolben, Petrischalen und im Trockenschrank im Apothekenlabor herstellen lassen. |