„Wir wissen, dass wir nichts wissen“

Der Anästhesiologe berichtete, wie ein üblicher COVID-19­Intensivpatient aussieht. Neben Patienten mit Diabetes, Bluthochdruck oder unter einer immunsuppressiven Therapie scheinen ein hohes Alter und Adipositas elementare Risikofaktoren zu sein. Typische COVID-19-Intensivpatienten seien oft stark übergewichtig, wenn sie in jungen Jahren einen schweren Verlauf erleiden. Hochbetagte, multimorbide Patienten erkranken auch ohne Übergewicht mitunter schwer. Patienten mit einem schweren COVID-19-Verlauf klagen in einem frühen Stadium oft noch nicht über Atemprobleme, obwohl blaue Lippen deutlich sichtbar sind und eine geringe Sauerstoffsättigung im Blut messbar ist. Weiterhin sei auffällig, dass Patienten trotz des Fiebers über kalte Hände und Füße klagen. Auch sei ein im Vergleich zu anderen Patienten erhöhter Verbrauch an Narkotika aufgefallen. Zum Zeitpunkt der höchsten Fallzahlen führte das zusammen mit den dramatischen Versorgungsengpässen bei diesen Arzneimitteln dazu, dass viele Kliniken ihre Narkoseverfahren umstellen mussten.

Leider konnte die Tonspur der letzten 30 Minuten des Vortrages nur lückenhaft übertragen werden. Der Umgang mit SARS-CoV-2 stellt uns global vor neue medizinische, ethische und technische Herausforderungen. Zumindest für die technischen Probleme des Vortrags vom 9. Juni konnte eine gute Lösung gefunden werden: Das Pharmacon-Team zeichnete den lohnenswerten Vortrag von Dr. Holger Neb neu auf und stellte diesen zusammen mit den anderen pharmacon@home-Videos online zur Verfügung.

Maßgeschneiderte Arzneistoffe …

… gibt es noch nicht. Dennoch waren das die Schlüsselwörter des Vortrages von Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz zum Thema „Wirkstoffe zur Therapie von COVID-19: Präklinische und klinische Kandidaten“. Der Professor für Pharmazeutische Chemie an der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt referierte über die Wirksamkeit von bereits existierenden Präparaten und eröffnete Perspektiven für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von COVID-19. Um antivirale Therapien entwickeln zu können, muss der virale Lebens- und Replikationszyklus vollständig verstanden sein. Das zeigen auch die Erfolgsgeschichten der Therapien gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV) und Hepatitis-C-Virus (HCV). Heutzutage ist der Replikationszyklus des HI-Virus vollständig verstanden, erklärte Schubert-Zsilavecz. So war es möglich, Wirkstoffe zu entwickeln, die auf verschiedene Targets dieses Zyklus zielen. Da zu dem heutigen Zeitpunkt auch die Struktur und der Zyklus des SARS-CoV-2 ausführlich erforscht ist, können gezielte Ansätze für eine Therapie erarbeitet werden.

Mit den Spike-Proteinen an seiner Oberfläche kann das Virus in die Wirtszelle eintreten. Dabei bindet es an das membranständige Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2). Hierfür werden die Spike-Proteine durch eine Transmembran-Serin-­Protease vom Subtyp 2 (TMPRSS2) gespalten, sodass im nächsten Schritt eine Verschmelzung mit der Wirtszelle stattfinden kann. Im Stadium der Präklinik befinden sich momentan das rekombinante ACE2 sowie Inhibitoren der TMPRSS2. Rekombinantes ACE2 soll das Virus „überschwemmen“, binden und so seine Pathogenität verringern. Ähnlich ist der Wirkmechanismus von rekombinanten 47D11-mAb-Antikörpern, die SARS-CoV-2 gezielt im Patienten abfangen sollen. Nicht wie bei einer Impfung von körpereigenen Antikörpern, sondern vielmehr als passive Immunisierung.

Die intrazelluläre Virusreplikation stellte Schubert-Zsilavecz als den „Hauptkriegsschauplatz“ im Kampf gegen das Virus vor. Denn an der Transkription und Translation des viralen Genoms kann man besonders effektiv in den Zyklus eingreifen. Eine entscheidende Rolle in antiviralen Therapien spielen Polymerase- und Protease-Inhibitoren, die bereits bei HIV- und HCV-Infektionen zu großem Erfolg geführt haben.

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Kombinationstherapie. Nur wenn gleichzeitig an vielen verschiedenen Targets angegriffen wird, kann die Virusreplikation eingedämmt werden. Mit der Entwicklung von maßgeschneiderten RNA-Polymerase-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren und einer Kombinationstherapie mit mehreren Wirkstoffen könnte also die Bekämpfung des SARS-CoV-2 auch zu einer Erfolgsgeschichte werden.

Durch eine Impfung muss das adaptive Immunsystem aktiviert werden, nur so kann ein immunologisches Gedächtnis und ein Impfschutz aufgebaut werden. Die adaptive Immunantwort auf eine Virusinfektion verläuft in zwei parallelen Kaskaden, der humoralen und der zellulären Immunantwort. Zur humoralen Immunantwort gehören die Antikörper-produzierenden B-Zellen, die durch T-Helfer-Zellen unterstützt werden. Die zelluläre Immunantwort erfolgt über zytotoxische T-Zellen. Impfstoffe mit lebend-attenuierten Viren, virale Vektorimpfstoffe und mRNA- oder DNA-basierte Impfstoffe induzieren beide Immunantworten, der erhaltene Impfschutz ist nachhaltiger. Bei Vakzinen mit inaktivierten Viren, isolierten Virusproteinen (Spaltimpfstoffe) und Virus-like-Particles dominiert die humorale Immunantwort. Diese drei Impfstrategien werden bereits bei anderen Viruserkrankungen erfolgreich angewendet, die allgemeine Wirksamkeit und Sicherheit ist belegt. Vakzine mit inaktivierten Viren und isolierte Virusproteine haben den Vorteil, dass sie schnell herzustellen sind. Auch bei Vakzinen mit lebend-attenuierten Viren ist die Wirksamkeit belegt. Es bleibt jedoch ein gewisses Restrisiko für eine Reversion der mutierten Viren, der Herstellungsprozess ist langwierig, und Immunsupprimierte sowie Kinder unter einem Jahr dürfen mit diesen Impfstoffen nicht geimpft werden, so Zündorf. Für die neuen Impfstrategien mit viralen Vektorimpfstoffen und genbasierten Impfstoffen müssten Wirksamkeit und Sicherheit zunächst durch klinische Studien bewiesen werden.

Virale Vektoren sind nichthumanpathogene Viren, in deren Gensequenz die Erbinformationen von Proteinen des SARS-CoV-2 rekombinant eingebaut wurden. Es wird unterschieden zwischen replizierenden und nicht replizierenden Vektoren. Bei sich replizierenden Vektoren gelten die gleichen Kontraindikationen wie für Lebendimpfstoffe. Dieser Ansatz sei schon bei SARS-CoV-1 und MERS verfolgt worden, aufgrund des Verschwindens der Viren sei er aber nicht beendet worden, so Dingermann. Ein sich nicht replizierender viraler Vektor der Universität Oxford ist derzeit am weitesten entwickelt, er wird bereits in einer Phase-IIb/III-Studie getestet. Laut Dingermann wird dieser Impfstoff schon im großen Maßstab produziert, obwohl die Studien noch nicht abgeschlossen sind. In Phase-I-Studien werden RNA- sowie DNA-Impfstoffe getestet. Für den Einsatz des DNA-Impfstoffes wurden spezielle Applikationssysteme entwickelt. Während die Vakzine appliziert wird, baut sich durch gleichzeitig injizierte Elektroden ein elektrisches Feld um die Einstichstelle auf, wie Zündorf erklärte. Dadurch wird die Permeabilität der Zellmembran erhöht und die DNA kann besser in die Zelle aufgenommen werden. Welche Impfstrategie und welcher spezieller Impfkandidat am Ende erfolgreich gegen SARS-CoV-2 eingesetzt werden könnte, ist zum jetzigen Zeitpunkt ungewiss. Die Frage, wann es einen zugelassenen Impfstoff geben wird, beantwortete Dingermann vorsichtig. Es gäbe Spekulationen von September dieses Jahres bis nicht vor Ende 2021. Dingermann geht von einer frühen Zulassung eines Impfstoffes aus, der dann aber zunächst nur bestimmten priorisierten Personengruppen wie medizinischem Personal verabreicht würde.

Welche Maßnahme schlussendlich effektiv war, könne man nicht sagen, vermutlich war es die Kombination aus vielen. Die oft diskutierte Herden­immunität stellt laut Grill keine Option bei der Bekämpfung der Pandemie dar. Die Epidemiologen gehen davon aus, dass SARS-CoV-2 ohne jegliche Maßnahmen eine Reproduktionszahl von etwa 3 mit sich bringt, das heißt, dass ein Infizierter drei weitere Menschen anstecken kann. Werden keine Maßnahmen ergriffen und eine Herdenimmunität angestrebt, wird rechnerisch davon ausgegangen, dass etwa eine Million Menschen an COVID-19 in Deutschland versterben würden. Das sei gesellschaftlich nicht akzeptabel. Außerdem erklärte sie eindrücklich, dass selbst eine Herdenimmunität nicht garantieren kann, dass keine weiteren Infektionspeaks folgen werden. Da es bisher keinerlei Angaben gibt, wie lange eine durchgemachte Infektion Immunität gegen das Virus garantiert, gehen die Epidemiologen davon aus, dass etwa alle ein bis zwei Jahre ein erneuter Infektionspeak auftreten könnte. Als wichtigste Maßnahme für die Zukunft nannte Grill regelmäßiges Testen. Allerdings merkte sie an, dass hier viele Fehlerquellen schlummern. So sind neben einem guten Test die Auswahl der richtigen Population entscheidend, aber auch eine gute Vernetzung der Institutionen und entsprechendes Reagieren auf das Test­ergebnis. Sensitivität und Spezifität des verwendeten Testmaterials sollten für ein aussagefähiges Ergebnis ausreichend hoch sein. Für akute Infektionen werden Tests auf Basis der Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) angewendet. Eindrücklich stellte Grill in ihrem Vortrag dar, dass ein positiver PCR-Test fast sicher eine Infektion identifiziert. Ein negatives Ergebnis jedoch sollte unbedingt durch wiederholtes Testen bestätigt werden. Bei der Testinterpretation akuter Infektionen sollten aber auch immer die symptomatische Vorgeschichte des Patienten, gegebenenfalls mit einem Lungen-CT mit einbezogen werden. Dahingegen wird mithilfe von ELISA-Tests das Vorhandensein von IgM-, IgA- und IgG-Antikörpern nach durchlebter SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen. Grill wies hier darauf hin, dass ein positiver Test nur begrenzt aussagekräftig ist, lediglich ein negativer ELISA-Tests ist ein guter Hinweis, dass die Infektion tatsächlich noch nicht durchgemacht wurde. Mit steigender Prävalenz der Erkrankung erhöht sich aber auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein positiver Antikörper-Test tatsächlich eine durchlebte Infektion nachweist. Testen sei aber nur ein Aspekt bei der Eindämmung der Pandemie, das Ausfindigmachen weiterer Kontaktpersonen und anschließende Quarantäne sind unumgänglich. |