Klf15 ist Schlüsselprotein für Herz-Kreislauf-Krankheiten

Obwohl ein Aneurysma und eine Kardiomyopathie zusammen auftreten können, erschien ein monokausaler Zusammenhang bisher als unwahrscheinlich, zumal es sich um zwei verschiedene Gewebetypen handelt, nämlich um glatte Muskulatur und Bindegewebe (Gefäße) bzw. um quer gestreifte Muskulatur (Herz). Jetzt sprechen die Tierversuche, die ein Team um den aus Indien stammenden Mediziner Saptarsi Haldar (s. Foto) in Cleveland durchgeführt hat, dafür, dass Klf15 eine wesentliche Ursache für beide Erkrankungen ist.

Klf steht für Krüppel-like factor; es handelt sich um eine Familie von Transkriptionsfaktoren und -regulatoren, die bei der Pathogenese mehrerer chronischer Krankheiten wie Krebs und Diabetes eine Rolle spielen, was aus mehreren experimentellen Studien bekannt ist. Haldar beobachtete, dass Knock-out-Mäuse, denen das klf15-Gen fehlt, sowohl eine Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie als auch ein Aortenaneurysma entwickelten. Anschließend entdeckte Haldar bei Biopsien von Patienten, die an einer Kardiomyopathie und an einem Aortenaneurysma litten, in beiden pathologisch veränderten Gewebetypen eine erheblich unterdurchschnittliche Konzentration von Klf15.

Es besteht eine Interaktion zwischen Klf15 und dem Protein p53, das vielfältige Funktionen ausübt; insbesondere setzt p53 die Reparatur geschädigter DNA in Gang ("Wächter des Genoms") und ist daher für die Verhinderung von Krebs von großer Bedeutung. Bezüglich der Gefäße und des Herzmuskels übt p53 jedoch einen potenziell schädlichen Einfluss aus. Jedenfalls hat Haldar nachgewiesen, dass p53 in den k.o.-Mäusen für die pathologischen Veränderungen der Gefäße und des Herzens verantwortlich war; denn Mäuse, denen außer dem kfl15-Gen auch das p53-Gen fehlte, blieben gesund. Die molekularbiologische Erklärung für dieses Ergebnis ist, dass Klf15 die Histon-Acetyltransferase p300 hemmt und auf diesem Wege die Expression des p53-Gens unterdrückt.

Die neuen Erkenntnisse über Klf15 könnten therapeutisch nutzbar gemacht werden, wenn es gelingt, mithilfe von Klf15 spezifisch nur dasjenige p53 zu hemmen, das sich in Gefäß- und Herzmuskelgeweben befindet. Denn eine unspezifische Hemmung wäre für den behandelten Patienten sicher mit einem höheren Krebsrisiko verbunden.

Quelle:

Haldar SM, et al. Klf15 Deficiency Is a Molecular Link Between Heart Failure and Aortic Aneurysm Formation. Sci Transl Med 2010;2:26ra26.