Punktmutation beeinflusst Statin-Metabolisierung

Die Cytochrome P450 (CYP) gehören zu einer Superfamilie von Hämproteinen mit enzymatischer Aktivität. Eine Hauptaufgabe dieser Enzyme ist der oxidative Abbau zahlreicher körpereigener und körperfremder Substanzen und somit auch von Arzneimitteln. Cytochrome wurden zwar in nahezu allen Organen nachgewiesen, besonders hohe Konzentrationen finden sich jedoch in den Mitochondrien der Leber, im Gastrointestinaltrakt und in der Lunge. Es liegen verschiedene Subtypen mit unterschiedlicher enzymatischer Aktivität vor. Viele Cytochrome, die für den Stoffwechsel von Arzneimitteln wichtig sind, entfalten eine große genetische Variabilität. Bestimmte Mutationen führen zu stärker aktiven, manche zu schwächer aktiven, andere zu funktionslosen Varianten.

Der Subtyp CYP3A4 ist am Metabolismus einiger besonders lipophiler Substanzen zuständig. Dazu gehört eine Reihe wichtiger Arzneistoffe wie die Statine, Ciclosporin A, Diazepam, Lidocain, Warfarin, Cerivastatin, Phenytoin, Cortisol, Tacrolimus oder das Antihistaminikum Loratadin. Insgesamt werden etwa 50% aller klinisch relevanten Arzneimittel über diesen Subtyp metabolisiert.  Die Enzymexpression ist individuell sehr unterschiedlich, der Beitrag genetischer Faktoren zu diesen Unterschieden jedoch unklar. Amerikanische Wissenschaftler haben jetzt gezeigt, dass möglicherweise eine winzige Mutation für die unterschiedliche Aktivität des Enzyms in der Leber und damit für die unterschiedliche Metabolisierung zahlreicher Arzneimittel verantwortlich ist. Sie untersuchten in 76 menschlichen Leberproben die mRNA (messenger RNA) auf das Vorkommen von bestimmten SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms = Variationen einzelner Basenpaare in einem Nukleinsäurestrang). Dabei fanden sie in zehn der Proben eine charakteristische Variante, bei der die Base Cytosin (C) gegen Thymin (T) ausgetauscht war. Von 235 Patienten, die eine Medikation mit Atorvastatin, Simvastatin oder Lovastatin zur Kontrolle der Blutfettwerte erhielten, benötigten die Träger der T-Variante eine deutlich geringere Statin-Dosis als die Patienten, die nicht Träger dieser Variante waren.

Die Autoren gehen davon aus, dass die Punktmutation die Expression des Leberenzyms CYP3A4 erheblich beeinflusst. Generell könne sie als Biomarker eingesetzt werden, um damit die geeignete Dosis von Medikamenten festzulegen, die durch das Enzym verstoffwechselt werden.

Quelle: Wang, D. et al.: Pharmacogenomics J. 2010; Online-Vorabpublikation, DOI:10.1038/tpj.2010.28