Forschern gelingt Umkehr der Resistenz

Die Forscher untersuchten den Mechanismus der Resistenzentwicklung für die Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren Erlotinib oder Lapatinib, die üblicherweise in Standard-Krebstherapien eingesetzt werden. In Vitro, im Tierexperiment und auch an Proben von Lungenkrebspatienten mit Krankheits-Progression trotz Erlotinib wurde Integrin αvβ3 als Marker für Brustkrebs, Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkarzinome mit Stammzell-artigen Eigenschaften identifiziert.

Im ligandenfreien Zustand rekrutiert αvβ3 das Protoonkogen KRAS und die multifunktionelle GTPase RalB auf die Tumorzellplasmamembran, was zu der Aktivierung von TBK1 und NFκB führt. Beide, die Expression von αvβ3 und der KRAS–RalB–NFκB-Signalweg, waren sowohl notwendig als auch ausreichend für die Auslösung eines Tumors, die Selbsterneuerung und Resistenzbildung gegenüber Erlotinib. Durch pharmakologisches Targeting dieses Weges mit Bortezomib konnten sowohl die Stammzell-Eigenschaft als auch die Resistenz umgekehrt werden – eine vielversprechende therapeutische Strategie, um solche Tumore erneut für die Erkennung von Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren zu sensibilisieren.

Quelle: Seguin L et al. An integrin β3–KRAS–RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition. Nature Cell Biology 2014, doi:10.1038/ncb2953, published online 20 April 2014.