Welche neuartigen Opioide sind in der Pipeline?

Die Wirkungen und unerwünschte Effekte der derzeit auf dem Markt befindlichen Opioide beruhen fast ausschließlich auf der Interaktion mit dem μ-Rezeptor. Eine andere Strategie, um zu nebenwirkungsärmeren Opioiden zu kommen, besteht darin, andere Opioidrezeptoren als Zielstruktur zu wählen, wie etwa die Kappa (ĸ)- und Delta (δ)-Rezeptoren, die verschiedene Pathways für die Schmerzlinderung bereit stellen. Die Strategie wurde schon in den 80er Jahren erstmals erforscht, aber „die ĸ-Story lief wirklich nicht gut“, wie Gavril Pasternak vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York es beschreibt. Die Wirkstoffe lösten unter anderem psychotische Wirkungen aus, weshalb man sie über viele Jahre hinweg nicht weiter verfolgte. Nun gibt es aber wieder neue Hoffnung für den potentiellen Schmerzwirkstoff Difelikefalin (Korsuva), der am ĸ-Rezeptor angreift. Bryan Roth, Pharmakologe an der University of North Carolina School of Medicine, untersucht einen weiteren Wirkstoffkandidaten (RB 64) mit einem „biased agonist“-Angriff am ĸ-Rezeptor, der die Effekte vorheriger ĸ-Agonisten auf die Stimmungslage verhindern soll.  

Subtypen des μ-Rezeptors als Angriffspunkt

Pasternak geht einen anderen Weg der selektiven Rezeptor-Aktivierung, und zwar durch den Fokus auf Subtypen des μ-Rezeptors (trunkierte Varianten). „Als wir uns Wirkstoffe anschauten, die so gut wie ausschließlich an diesen Subtypen angriffen, erwiesen sich diese als wirksame Analgetika“, sagt er. „Wir konnten Dosen verabreichen, die fünfmal so hoch waren, wie es für die Schmerzlinderung nötig gewesen wäre, ohne dabei eine Atemdepression zu sehen.“ Als hochpotent zeigte sich dabei das Naltrexon-Derivat IBNtxA (3-iodobenzoyl-6β-naltrexamide).

Nur in saurem Milieu wirksam

Einen eher lokalen Ansatz für die Opioid-Analgesie präferiert der Direktor Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin an der Charite – Universitätsmedizin Berlin Christoph Stein. doi: 10.1126/science.aai8636 Er und seine Kollegen haben durch innovative Computersimulation ein Molekül entwickelt, das nur im entzündeten Umfeld aktiv ist. „Wir wissen, dass viele Arten von Gewebeschädigungen, die Schmerzen verursachen, durch azidotisches Gewebe charakterisiert sind,” erläutert Stein als Ausgangspunkt ihrer Überlegungen. 

Im Gegensatz zu konventionellen Opioiden bindet und aktiviert der nun von dem Forscherteam entwickelte Prototyp N-(3-fluoro-1-phenethylpiperidin-4-yl)-N-phenylpropionamide (NFEPP)  Opioidrezeptoren ausschließlich in saurem Milieu und hemmt somit Schmerz nur im verletzten Gewebe. Er wurde an Ratten mit entzündeten Pfoten getestet und zeigte dabei selbst in hohen Dosen keine Sedierung, Atemdepression oder Verstopfung.