Pharmazie

Immunonkologische Therapien

Checkpoint-Inhibitoren: Dafür gab es den Medizin-Nobelpreis

Stuttgart - 01.10.2018, 17:55 Uhr

Die Arbeiten der diesjährigen Medizin-Nobelpreisträger James Allison und Tasuku Honjo sind Grundlage der Wirkstoffklasse der Checkpoint-Inhibitoren. ( r / Foto: imago)

Die Arbeiten der Medizin-Nobelpreisträger 2018, James Allison und Tasuku Honjo, sind die Grundlage der Wirkstoffklasse der Checkpoint-Inhibitoren. Die Wirkung der innovativen Krebsarzneimittel basiert darauf, das eigene Immunsystem gegen den Tumor zu aktivieren. Eine ganze Reihe von Wirkstoffen hat bereits die Marktreife erlangt.

Der Nobelpreis für Medizin geht in diesem Jahr an James Allison und Tasuku Honjo. Auf Basis ihrer Arbeiten ist eine neue Wirkstoffklasse entstanden: Die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, die bereits seit einigen Jahren Eingang in die Krebstherapie gefunden haben. Zunächst beim metastasierten Melanom, dessen Prognose sie drastisch verbessert haben, später auch bei anderen Krebserkrankungen. Die Idee dahinter ist folgende: Die Bremse, die bei vielen Krebserkrankungen verhindert, dass der Tumor vom eigenen Immunsystem bekämpft wird, soll aufgehoben werden. So soll die Abwehr gegen die Krebszellen aktiviert werden. Und eben diese „Bremsen“ haben die aktuellen Nobelpreisträger entdeckt, beziehungsweise erforscht.

Antikörper-Offensive gegen Krebs

Seit 2011 wurde bereits eine ganze Reihe von Immuntherapeutika auf Basis der Erkenntnis der Nobelpreisträger von der FDA (US Food and Drug Administration) und der EMA (European Medicines Agency) zugelassen.

Die Bremse lösen

Eine der oben erwähnten „Bremsen“ ist das Protein CTLA-4, als dessen Entdecker der US-Amerikaner und frisch gebackene Nobelpreisträger Allison gilt. CTLA-4 (Synonym CD152) steht für Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4. Es handelt sich dabei um ein Protein, das speziell an der Zelloberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Die Aufgabe von CTLA-4 besteht darin, überschießende Immunreaktionen zu verhindern. Das funktioniert folgendermaßen:

Eine „normale“ Immunantwort geht immer mit positiven und inhibitorischen kostimulatorischen Signalen einher, die eine T-Zelle während einer antigenspezifischen Stimulation durch eine antigenpräsentierende Zelle erhält. CTLA-4 und CD28 sind zwei wichtige kostimulatorische Rezeptoren.

Während über CD28 die T-Zelle aktiviert wird – es kommt zur Proliferation und Expression von IL-2 –, blockiert CTLA-4 die Signaltransduktion der T-Zelle. Zudem führt die Aktivierung von CTLA-4 zur Expression von TGF-β, einem Zytokin, das immunsuppressiv wirkt.

Da CTLA-4 und CD28 um dieselben Liganden (CD80 und CD86) konkurrieren, treten immer hemmende und aktivierende Effekte gemeinsam auf. Die Bindung an CD28 für die T-Zell-Aktivierung stellt ein kostimulatorisches Signal dar, die Bindung von CTLA-4 hingegen kann über zahlreiche Signalwege T-Zellen inaktivieren. Manche Tumore exprimieren vermehrt CTLA-4. Die Blockade von CTLA-4 führt sozusagen zu einer Reaktivierung der T-Zellfunktion, die sich dann gegen den Tumor richten kann.