Azido-Verunreinigung in Losartan ist nicht mutagen

Bei der losartanspezifischen Azido-Verbindung soll es sich um 5-[4’-[(5-(Azidomethyl)-2-butyl-4-chloro-1H-imidazol-1-yl)methyl]-[1,1’-biphenyl]-2-yl]-1H-tetrazol handeln. Wichtig ist das, weil sie von der bereits zuvor in sartanhaltigen Arzneimitteln gefundenen Azido-Verunreinigung Azidomethyl-Biphenyl-Tetrazol (AZBT) zu unterscheiden ist. Denn bei AZBT sollte die toxikologische Bewertung bereits vor rund einem Jahr die Festlegung von harmonisierten Grenzwerten erlauben, für die losartanspezifische Verunreinigung wurde noch eine Beurteilung auf europäischer Ebene abgewartet. Man ging jedoch, wie schon zuvor bei AZBT, von einem geringeren gesundheitlichen Risiko der Azido-Verbindung im Vergleich zu den Nitrosaminen aus.

Vergangene Woche hat die AMK nun darüber informiert, dass „von der EMA beauftragte Untersuchungen zur Charakterisierung der Azido-Verunreinigung in Losartan-haltigen Arzneimitteln“ bestätigt hätten, „dass es sich bei der Losartan-Azido-Verunreinigung um eine nicht-mutagene Verunreinigung handelt“. Dazu verweisen die AMK und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf eine Pressemitteilung des CMDh (Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures – human). Daraus geht hervor, dass die losartanspezifische Verunreinigung nach der ICH Leitlinie M7 (R1) nun der Klasse 5 zugeordnet wird: „Keine strukturellen Alarmsignale oder eine alarmierende Struktur mit ausreichend Daten, um das Fehlen von Mutagenität oder Karzinogenität zu zeigen.“ Damit gibt es also zumindest für die losartanspezifische Verunreinigung Entwarnung.

Während im Rahmen der Nitrosaminkrise oft zu hören war, dass es sich bei den Nitrosaminen um „unerwartete“ Verunreinigungen handelte, sind die Azide laut Dr. Helmut Buschmann (Leiter der Chemie und Pharmazeutischen Entwicklung bei AiCuris in Wuppertal und Mitinhaber der Research, Development & Consultancy GmbH in Wien) und Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe (seit 1999 Lehrstuhlinhaberin für Pharmazeutische und Medizinische Chemie in Würzburg) wohldokumentierte Substanzen, die von verschiedenen Anbietern kommerziell als Referenzsubstanz zu ihrer Bestimmung erhältlich sind. Bei der Losartan-Azidoverunreinigung konnte man sich somit wundern, dass diese Verunreinigung bisher nicht in der PhEur-Monographie gelistet ist. 

Buschmann und Holzgrabe erklärten jedoch in der DAZ DAZ 41/2021, dass die Menge an dieser Verunreinigung zum Zeitpunkt des ursprünglichen Monographie-Entwurfs und eventuell auch bei der kürzlichen Überarbeitung der Losartan-Monographie so gering gewesen sein könnte, dass sie nach den Regeln des Europäischen Arzneibuchs nicht berichtet werden musste. In Optimierungsstudien sei für die Losartan-Synthese jedoch festgestellt worden, dass das Verhältnis von Triethylamin-Hydrochlorid und Natriumazid ganz entscheidend für das finale Verunreinigungsprofil sei, und: „Das ist auch der entscheidende Schritt, in dem die Azido-Verunreinigung gebildet wird, und zwar in Mengen größer als 1 Prozent“, heißt es. 

Holzgrabe und Buschmann sind jedenfalls der Meinung, dass man teure Rückrufaktionen im Vorfeld durch eine strengere und mehr fachkundige Kontrolle in Zukunft sicherlich deutlich begrenzen könnte. „Immer häufiger werdende Pressemitteilungen von immer wieder neu identifizierten Verunreinigungen können nicht zum Standard in Europa werden.“