Verlangsamen Arzneimittel den geistigen Abbau bei Alzheimer?

Morbus Alzheimer ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache für Demenz. Heutige Antidementiva setzen erst an den Folgen des Nervenzelluntergangs an. Auf die Pathogenese und den Progress der Alzheimer-Erkrankung haben die derzeit zur Behandlung der Krankheit eingesetzten Arzneimittel keinen Einfluss. Die zugelassenen Antidementiva sind Acetylcholinesterase-Hemmer und der nicht-kompetitive N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor(NMDA)-­Antagonist Memantin. Vom pharmakologischen Ansatz her gleichen sie lediglich Veränderungen der Neurotransmission im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium aus. Die Wirksamkeit auf die Kernsymptomatik, also auf kognitive Störungen und Beeinträchtigung der Alltagstätigkeiten, wurde nur für Betroffene im Stadium der Demenz nachgewiesen; die Therapie setzt also erst ein, wenn im Bereich des Hippocampus über 70% der Nervenzellen untergegangen sind und die Betroffenen einen Großteil ihrer erworbenen intellektuellen Fähigkeiten verloren haben. Zulassungsvoraussetzungen für die Medikamente sind der Nachweis der Überlegenheit gegenüber Placebo über einen Zeitraum von 24 Wochen in mindestens zwei unabhängigen Studien in den Bereichen der kognitiven Leistungsfähigkeit sowie der Fähigkeit, Alltagsdinge durchzuführen (activities of daily living, ADL) und der Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks. 

Antidementiva können Kernsymptomatik verzögern

Erfahrungsgemäß kann die Behandlung mit Antidementiva die Zunahme der Kernsymptomatik im Stadium der Demenz um mehrere Monate bis etwa zwei Jahre verzögern – eine Zeitspanne, die sich im Verhältnis zum jahrelangen Progress und Verlauf der Erkrankung recht gering ausnimmt. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) bestätigt in Nutzenbewertungen dennoch einen positiven Einfluss der Cholinesterase-Hemmer auf die geistige Leistungsfähigkeit, aber nicht auf die krankheitsbezogene Lebensqualität oder die Verzögerung einer Pflegeheimeinweisung. Am Beispiel Galantamin bedeutet dies konkret: Bei etwa 14 von 100 Menschen, die Galantamin einnehmen, habe der Wirkstoff einen positiven Einfluss auf die Denk- und Merkfähigkeit.

Donepezil, Galantamin und Rivastigmin sind zur Therapie der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz (10 bis 26 Punkte im Mini-Mental-Status-Test [MMST]) zugelassen und laut der aktuellen Leitlinie empfohlen. Ihre Wirkung ist dosisabhängig, es sollte stufenweise die höchste verträgliche Dosis angestrebt werden.

Donepezil: Zu Beginn der Behandlung sollte eine Tablette Donepezil-HCl 5 mg abends, kurz vor dem Schlafengehen, gegeben werden. Nach einer einmonatigen klinischen Beobachtung kann die Dosis auf die Tagesmaximaldosis von 10 mg Donepezil (als Einmaldosis) erhöht werden.

Galantamin: Galantamin retard sollte einmal täglich morgens vorzugsweise mit dem Essen eingenommen werden. Die initiale Dosierung beträgt 8 mg. Frühestens nach vier Wochen kann auf 16 mg, nach weiteren vier Wochen auf 24 mg Galantamin auftitriert werden.

Rivastigmin: In Kapselform werden initial 1,5 mg zweimal täglich zu den Mahlzeiten gegeben. Bei guter Verträglichkeit können Dosissteigerungen auf 3 mg, 4,5 mg und 6 mg zweimal täglich im Abstand von mindestens zwei Wochen erfolgen. Wird die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen, ist der Wiederbeginn der Dosistitration notwendig.

Die Pflasterapplikation von Rivastigmin verursacht im ­Vergleich zur Kapsel weniger gastrointestinale Nebenwirkungen. Die Therapie wird mit einer Dosierung von 4,6 mg Rivastigmin/24 Stunden begonnen. Nach frühestens vier Wochen kann auf die Erhaltungsdosis von 9,5 mg/24 Stunden erhöht werden, die solange beibehalten wird, wie der Patient daraus einen Nutzen zieht. Bei klinischer Progression kann das Pflaster mit 13,3 mg/24 Stunden Freisetzungsrate eingesetzt werden.

Für die Überlegenheit eines Cholinesterase-Hemmers gegenüber anderen gibt es keine Belege. Die Leitlinie empfiehlt, die Auswahl primär am Neben- und Wechselwirkungsprofil zu orientieren. Sehr häufige (≥ 10%) Nebenwirkungen bei Cholinesterase-Hemmern bestehen in Erbrechen, Übelkeit, Schwindel, Appetitlosigkeit, Diarrhoe und Kopfschmerz. Sie sind oft vorübergehend und durch eine langsamere Aufdosierung oder Einnahme der Medikation zum Essen begrenzbar. Auch Bradykardien und Synkopen sind möglich. In einer Metaanalyse wurde das erhöhte Risiko von Acetylcholinesterase-Hemmern für Synkopen bestätigt, nicht aber für Stürze, Frakturen oder Verletzungen.

Zur Frage der Therapiedauer zeigte eine industrieunabhängige Studie, dass das Absetzen der Donepezil-Behandlung auch bei langer Vorbehandlungsdauer und klinischer Progression mit einer signifikanten weiteren Verschlechterung im Vergleich zur Weiterbehandlung mit Donepezil assoziiert ist. Die Leitlinie sagt, dass Acetylcholinesterase-Hemmer bei guter Verträglichkeit im leichten bis mittleren Stadium „fortlaufend“ gegeben werden können. Ein Absetzversuch sei nur bei abnehmendem Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis gerechtfertigt. In diesem Fall sei aber auch das Umstellen auf einen anderen Acetylcholinesterase-Hemmer eine Option.

Bei der Symptomatik der Alzheimer-Krankheit wie beim fortschreitenden Zelluntergang spielt eine Überaktivität im glutamatergen System eine Rolle. Als körpereigener Agonist am N-Methyl-D-Aspartat(NMDA-)Rezeptor des glutamat­ergen Systems fungiert Glutamat. Dessen „toxische“ Überaktivität soll Memantin in seiner Eigenschaft als nichtkompetitiver Antagonist des NMDA-Rezeptors regulieren. Memantin ist in Deutschland zur Behandlung der moderaten (mittelschweren) bis schweren Alzheimer-Demenz zugelassen (Axura^®, Ebixa^® und Generika). Die Indikation entspricht 0 bis 19 Punkten im MMST. Eine Zulassung für die leichte Demenz hat Memantin nicht. Diesen Indikationsbereich bestätigt im Wesentlichen eine aktuelle Cochrane-Analyse mit dem Ergebnis, dass Memantin bei moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz – wie auch bei vaskulärer Demenz – Placebo leicht überlegen ist. Interessanterweise bleibt der Vorteil auch in Kombination mit Cholinesterasehemmern bestehen. Für einen Off-Label-Einsatz bei leichter Demenz bestehe keine ausreichende Evidenz. Auch laut dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen wurde ein Nutzen von Memantin bei Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz in den patientenrelevanten Bereichen Kognition und alltagspraktische Fähigkeiten gezeigt. Demnach kann Memantin über einen Zeitraum von sechs Monaten bei ungefähr einem von zehn Menschen den Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit hinauszögern.

Die Behandlung startet mit einer Tagesdosis von 5 mg Memantin für eine Woche und kann um jeweils 5 mg pro weiterer Woche auf die Erhaltungsdosis von 20 mg täglich auf­dosiert werden. Häufige Nebenwirkungen (1 bis 10%) sind Schwindel, Kopfschmerz, Obstipation, erhöhter Blutdruck und Schläfrigkeit, die passager sein können.

Tierexperimentell wurden anhand des Ginkgo-Extraktes EGb 761^® (Tebonin^®) unter anderem eine gesteigerte Hypoxietoleranz des Hirngewebes, eine Förderung der Cholin-Aufnahme im Hippocampus und eine Steigerung von Gedächtnis und Lernvermögen nachgewiesen. Beim Menschen wurden eine Förderung der Durchblutung, insbesondere der Mikrozirkulation, sowie eine Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes gezeigt. Laut dem IQWiG sind für EGb 761^® in der Tagesdosis von 240 mg positive Effekte auf die Gedächtnisleistung und bei Tätigkeiten des Alltags belegbar. Die Studien gäben auch Hinweise, dass sich psychische Symptome lindern könnten. Daraus leitet die S3-Demenzleitlinie eine „Kann-Empfehlung“ für die Anwendung von Ginkgo-Extrakten ab, da viele Studien mit Ginkgo-Extrakten konzeptionell nicht mit denjenigen zu chemischen Antidementiva vergleichbar seien. Eine aktuelle Metaanalyse randomisiert-kontrollierter Studien spricht von möglicherweise günstigen Effekten auf Kognition, Alltagsfähigkeiten und klinischem Gesamteindruck bei Tagesdosen über 200 mg Ginkgo-Extrakt für mindestens 22 Wochen.

Eine Reihe rezeptfreier Arzneimittel enthalten quantifizierte Extrakte mit dem geforderten Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV 35 - 67 : 1, 60% Aceton) und einem quantifizierten Spektrum an Inhaltsstoffen (z. B. Craton^®, Gingium^®, Kaveri^®, ­Rökan^®, Tebonin^®). Nur zur Behandlung der Demenz gilt Ginkgo-biloba-Blätter-Extrakt in Form des standardisierten Aceton-Wasser-Auszuges mit 240 mg Tagesdosis nach den Arzneimittelrichtlinien als Therapiestandard und ist somit erstattungsfähig.

Die am weitesten verbreitete Hypothese zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit geht von der vermehrten Entstehung und Ablagerung von beta-Amyloid aus. Ein Ungleichgewicht zwischen Produktion, Abbau und Abtransport des Eiweißstoffes führt zur Bildung kleiner Amyloid-Komplexe, die Neuronen und Synapsen schädigen. Aus den kleinen Komplexen entstehen größere Plaques. In den durch Amyloid geschädigten Nervenzellen ballt sich Tau-Protein zu den charakteristischen Neurofibrillenbündeln zusammen, die den Nervenstoffwechsel stören und Neuronen und Synapsen untergehen lassen. Diese neuropathologische Progression müssen krankheitsmodifizierende Arzneimittel unterbrechen.

Pharmakologische Strategien versuchen, die Zusammenlagerung von Tau-Protein zu verhindern oder rückgängig zu machen, oder die entstandenen Amyloid-Ablagerungen aufzulösen und abzutransportieren. Ein Ansatz, die körpereigene Abwehr gegen Amyloid in Stellung zu bringen, ist die Verabreichung synthetischer Amyloid-Bruchstücke, welche die Bildung spezifischer Antikörper im Gehirn anregen soll (aktive Immunisierung). Ein anderer Ansatz ist die passive Immunisierung mit Antikörpern, die Amyloid erkennen. Dieses Prinzip wird mit dem Antikörper Aducanumab verfolgt, der seine Wirksamkeit bei Patienten in frühen Stadien, die der Demenz vorausgehen, gezeigt hat. Wegen ungewisser Erfolgsaussichten hatte der Hersteller Biogen im Herbst 2019 das klinische Studienprogramm zunächst ausgesetzt, dann wieder aufgenommen. Der eher geringe Nutzen von Aducanumab in Zusammenhang mit Nebenwirkungen wurde nach wie vor kritisch gesehen.

In den USA erfolgte 2021 dann aber trotzdem die Zulassung. Aducanumab ist das erste zugelassene Alzheimer-Arzneimittel mit einem kausalen Ansatz. Außerdem ist es seit 2003 das erste neue Alzheimer-Mittel in der westlichen Welt. 2019 wurde in China der Wirkstoff Oligomannat zugelassen. Das Polysaccharid stammt aus Braunalgen und soll über das Darm-Mikrobiom die systemische- und Neuroinflammation günstig beeinflussen.

Nachdem die US-Krankenversicherung Medicare verkündet hatte, die Kostenerstattung für den Antikörper Aducanumab stark einzuschränken, gab Biogen im Mai 2022 bekannt, die Vermarktung des Alzheimer-Mittels nahezu komplett einzustellen und nur noch minimale Ressourcen bereitzustellen, unter anderem für die Fortsetzung der EMBARK-Studie zur Dosierung und die Phase-IV-Post-Marketing-­Studie. 

In Europa kam es im Dezember 2021 hingegen nicht einmal zu einer Zulassungs­empfehlung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP der Europäischen Arzneimittelagentur. Mittlerweile hat der Hersteller den Zulassungsantrag trotz erneutem Begutachtungsprozess zurückgezogen. 

Forschungsbemühungen um beta-Amyloid und das Tau-Protein bilden nach wie vor den Schwerpunkt der Alzheimer-Forschung. Aber nicht zuletzt wegen vieler gescheiterter Therapeutika werden auch andere Ansätze erprobt. So scheinen inflammatorische Prozesse, aber auch Infektionen eine Rolle in der Alzheimer-Genese zu spielen. Hier eingreifende Therapeutika sind der Semaphorin-4D-Antikörper Pepinemab und der CD-38-Antikörper Daratumumab, die in die neuronale Inflammation eingreifen und im Phase-II-Stadium erprobt werden. Der Protease-Inhibitor Atuzaginstat ist ein Beispiel für einen antiinfektiösen Ansatz. Neuroprotektive Behandlungskonzepte bilden einen weiteren Angriffspunkt. Ein Beispiel ist Blarcamesin, ein Agonist am Sigma-1-Rezeptor und an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren. 

Krankheitsmodifizierende Medikamente sind ohne Frage dringend notwendig, sie bilden aber nur einen Teil der Forschungsbemühungen ab. In der Pipeline befinden sich zusätzlich zahlreiche Wirkstoffe, die die symptomatische Alzheimertherapie verbessern sollen. Neue Wirkstoffe aus der Klasse der Acetyl­cholinesterase-Inhibitoren, wie Octohydroaminoacridinsuccinat und AD-35, werden zum Beispiel in einer Phase-III-Studie bzw. einer Phase-II-Studie untersucht. Neben Acetylcholin stehen weitere Transmitter-Systeme des Gehirns im Fokus, z. B. die noradrenerge Signaltransduktion. Schon seit Anfang der 1990er Jahre wird der alpha_2A-Rezeptoragonist Guanfacin, der zur Behandlung der ADHS bei Kindern und Jugendlichen bereits zugelassen ist, auch bei Alzheimer-Patienten getestet, allerdings ohne nennenswerte Erfolge. 2019 ist eine erneute Studie mit dem Agonisten, diesmal als Add-on, angelaufen. Ergebnisse werden Ende dieses Jahres erwartet. 

Neben den innovativen Wirkstoffen befinden sich zahlreiche bereits zugelassene Wirkstoffe in Studien an Alzheimer-Patienten. Ein wichtiges Forschungsfeld umfasst die Therapie mit Psychopharmaka. Psychiatrische Symptome wie Agitation, Depressionen und Angststörungen plagen Alzheimer-Patienten häufig, vor allem je weiter die Krankheit voranschreitet. Schaut man über das Gebiet der Psychopharmaka hinaus, entdeckt man, dass in der Forschung viele Ansätze mit ganz verschiedenen gängigen Wirkstoffen verfolgt werden, um in den Krankheitsverlauf einzugreifen, zum Beispiel Metformin, Montelukast und Telmisartan.