Noch ein „Berliner Patient“!

Der erste „Berliner Patient“, Timothy Brown, wurde bereits 11 Jahre lang wegen seiner HIV-Infektion mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) behandelt, als er 2006 zusätzlich an einer akuten myeloischen Leukämie (AML) erkrankte. Nach einer erfolglosen Chemotherapie konnte ihn nur noch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation retten. Die behandelnden Ärzte suchten daraufhin nicht nur nach einem gewebeverträglichen Spender, er oder sie sollte gleichzeitig auch noch homozygoter Träger der Deletion CCR5-delta32 sein. Was war die Überlegung dahinter? 

HI-Viren benötigen neben dem Oberflächenmolekül CD4 noch einen Co-Rezeptor, um die Wirtszelle zu infizieren. Am häufigsten werden dafür die beiden Chemokin-Rezeptoren CCR5 (C-C-Motiv-Chemokin-Rezeptor 5) und CXCR4 (CXC-Motiv-Chemokin-Rezeptor 4) verwendet. Entsprechend der jeweiligen Co-Rezeptor-Präferenz wird zwischen den sogenannten R5- und X4-HIV-Typen unterschieden, wobei R5-Viren etwas häufiger auftreten. In der europäischen Bevölkerung findet sich bei ca. 16% eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des CCR5-Gens. Durch diese Deletion wird der Chemokin-Rezeptor nicht mehr auf den T-Zellen exprimiert mit der Konsequenz, dass homozygote Träger der Mutation gegen eine Infektion mit R5-HI-Viren resistent sind. Bei Timothy Brown ging der Plan mit dem homozygoten CCR5-delta32-Spender auf: Nach der Stammzelltransplantation setzte er die HAART ab und lebte zwölf Jahre ohne jegliche HI-Viren. Er verstarb 2020 an einem Rezidiv der akuten myeloischen Leukämie.

Natürlich ist es erstaunlich, dass es auch mit heterozygot mutierten Stammzellen gelungen ist, einen Patienten von seiner HIV-Infektion zu heilen. Es ist aber umso erstaunlicher, da der Patient selbst ebenfalls heterozygoter Träger der CCR5-delta32-Mutation ist. Die genetische Ausstattung bezüglich des CCR5-Co-Rezeptors hat sich durch die Stammzelltransplantation also überhaupt nicht verändert! Ist die Verfügbarkeit des CCR5-Co-Rezeptors womöglich gar nicht das entscheidende Kriterium bei einer Stammzelltransplantation? Auch die behandelnden Ärzte stehen vor einem Rätsel und suchen nach Erklärungsmöglichkeiten. 

Eine Erklärung wäre, dass die anderen Blutzellen im Transplantat, allen voran die natürlichen Killerzellen, besonders aktiv gegen infizierte Körperzellen und gegen HI-Viren vorgegangen sind. Bei dem Patienten hatte das Transplantat bereits nach weniger als 30 Tagen das alte Immunsystem komplett ersetzt – ein verhältnismäßig kurzer Zeitraum. Ganz sicher sind sich die Ärzte aber noch nicht, was ausschlaggebend für den Therapieerfolg war, und wollen unbedingt weiter nach den Ursachen suchen – schließlich könnte die Erkenntnis daraus auch einen neuen Therapieansatz für eine HIV-Infektion liefern.

Was mit den Bostoner Patienten bereits klar wurde: Eine Stammzelltransplantation heilt also nicht automatisch eine HIV-Infektion. In einer kürzlich veröffentlichten Kohorten-Analyse wurden die Daten von 30 Patienten aufgearbeitet, die in Europa und im Vereinigten Königreich zwischen 2009 und 2019 wegen verschiedener hämatopoetischer Erkrankungen eine Stammzelltransplantation erhalten hatten und im sogenannten IciStem-Programm registriert waren (www.icistem.org). IciStem ist ein Expertengremium aus Hämatologen, Virologen und Immunologen, das das Potenzial einer Stammzellspende für die Heilung einer HIV-Infektion erforscht.

Die verschiedenen Stammzellspender waren nicht bezüglich der CCR5-delta32-Mutation selektioniert, weshalb nur 9 der 30 Patienten Zellen erhielten, die homozygot für die Mutation waren; eine Stammzellspende war heterozygot. Allen anderen Patienten wurden Stammzellen mit der Wildtyp­ausstattung des CCR5-Co-Rezeptors transplantiert. Unabhängig davon, welche Stammzellen verwendet wurden, waren keine HI-Viren mehr in den Patienten nachweisbar, nachdem die neuen Zellen das alte Immunsystem ersetzt hatten. Auch die Untersuchung verschiedener Lymphgewebe, die als Reservoir infizierter Zellen dienen könnten, zeigte eine deutliche Reduktion der Viruslast durch die Stammzelltransplantation.

Drei Patienten, die Stammzellen mit Wildtyp-CCR5-Co-Rezeptoren erhalten hatten, setzten die antiretrovirale Therapie ab. Bei einem Patienten waren auch 18 Monate später keine Viren nachweisbar, bei den anderen beiden waren die Viren nach einem bzw. drei Monaten wieder detektierbar. Die meisten der transplantierten Patienten führten jedoch die antiretrovirale Therapie fort, so dass keine Aussage darüber möglich ist, ob sie auch von ihrer HIV-Infektion geheilt worden waren.

Ernüchternd war, dass 14 der 30 Patienten entweder an der hämatopoetischen Grunderkrankung oder am Prozedere der Stammzelltransplantation verstarben – zehn allein in den ersten vier Monaten. Diese Therapie ist nach wie vor kein Ansatz, um damit „einfach mal“ eine HIV-Infektion zu heilen. Spannend bleibt aber, welche Erkenntnisse aus den einzelnen Fällen – seien es erfolgreiche oder auch nicht erfolgreiche Heilungen – gewonnen werden können.

^Literatur

^{A seventh case of HIV cure reported at AIDS 2024. World Health Organization Departmental Update 25. Juli 2024, www.who.int/news/item/25-07-2024-a-seventh-case-of-hiv-remission-reported-at-aids-2024}

^{Gaebler C, Kor S, Allers K et al. The next Berlin patient: sustained HIV remission surpassing five years without antiretroviral therapy after heterozygous CCR5 WT/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. 25th International AIDS Conference, Munich, Germany, 22. bis 26. Juli 2024, oral abstract}

^{Lewin SR, Lau J. Reduction of HIV reservoir after stem cell transplantation. Lancet HIV 2024;11:e349-e350}

^{Salgado M, Gálvez C, Nijhuis M et al. Dynamics of virological and immunological markers of HIV persistence after allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in the IciStem cohort: a prospective observational cohort study. Lancet HIV 2024;11:e389-e405}