CETP-Hemmer: Totgesagte leben länger

Torcetrapib ist ein nichtkompetitiver CETP-Inhibitor. Durch eine reversible Bindung an das Cholesterolester-Transferprotein induziert Torcetrapib die Bildung eines stabilen Komplexes zwischen CETP und HDL. Frühe Studien zeigten bei gesunden Probanden einen deutlichen dosisabhängigen Anstieg der HDL-Cholesterol-Spiegel bei gleichzeitiger Senkung von LDL-Cholesterol. In der darauffolgenden RADIANCE-Studie konnten diese Effekte zwar bestätigt werden, jedoch zeigte die Kombination von Torcetrapib und Atorvastatin bei Patienten mit familiärer Hypercholesterolämie im Vergleich zu Atorvastatin alleine keine Verringerung des Fortschreitens der Artherosklerose. In der Illuminate-Studie führte Torcetrapib sogar zu einem vermehrten Auftreten von Todesfällen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, woraus viele schlossen, dass die Erhöhung der High-Density-Lipoproteine selbst schädlich sei. Erst die Identifikation von Off-Target Nebenwirkungen ermöglichte eine weitere Untersuchung der Klasse der CETP-Inhibitoren [4, 5, 6]. 2006 wurde die Entwicklung von Torcetrapib eingestellt.

Die Hauptakteure der Obicetrapib-Forschung glaubten jedoch weiter an den Erfolg ihres Wirkstoffs. Prof. John Kastelein vom Academic Medical Center in Amsterdam und Prof. Michael Davidson von der University of Chicago gründeten die Firma NewAmsterdam Pharma, welche die Rechte an Obicetrapib erwarb. Derzeit untersucht das Unternehmen Obicetrapib nicht nur als Therapeutikum zur Senkung des LDL-Cholesterol-Blutspiegels, sondern auch für die Behandlung von Morbus Alzheimer und Diabetes [15, 16].

Was ist bei Obicetrapib nun anders als bei den Vorgängersubstanzen? Es ist ein extrem potenter CETP-Inhibitor mit einer starken Wirkung auf atherogene Lipoproteine. Nachdem die Vermarktung der ersten vier Inhibitoren des Cholesterol­ester-Transferproteins gescheitert war, wurde in der ROSE-Studie eine wesentlich stärkere Senkung des LDL-Cholesterol-Blutspiegels unter Obicetrapib festgestellt. In dieser Phase-II-Studie wurden 120 Teilnehmer auf eine acht­wöchige Behandlung mit Placebo oder 5 mg bzw. 10 mg Obicetrapib randomisiert. Alle eingeschlossenen Patienten wurden parallel mindestens acht Wochen lang mit einer maximal verträglichen hochintensiven Statintherapie behandelt. Die Behandlung mit Obicetrapib führte im Vergleich zu Placebo zu einer mittleren Senkung des LDL-C-Blutspiegels um 51% unter der 10-mg-Dosis und um 42% unter der 5-mg-Dosis. Darüber hinaus wurden auch verschiedene Lipoproteine gesenkt, die wichtige Biomarker für eine Dyslipidämie darstellen, sowie der HDL-C-Blutspiegel um 165% gesteigert. Es gab keine Anzeichen für signifikante Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen oder anderen Off-Target-Effekten von Obicetrapib, was eine vorläufige Bestätigung der potenziellen Sicherheit dieses CETP-Hemmers mit höherer Potenz darstellt. In Kombination mit Ezetimib (ROSE2-Studie) konnte sogar noch eine höhere Wirksamkeit als für Obicetrapib oder Ezetimib alleine nachgewiesen werden [17]. Auch in den Phase-II-Studien TULIP und OCEAN, in denen Obicetrapib in Mono- oder Kombinationstherapie untersucht wurde, konnte eine statistisch signifikante Senkung des LDL-C-Blutspiegels bei guter Verträglichkeit beobachtet werden. Daraufhin wurden gleich vier Phase-III-Studien aufgesetzt: BROOKLYN, BROADWAY und PREVAIL sowie TANDEM.

In der Phase-III-Studie BROOKLYN wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Obicetrapib bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie (HeFH) untersucht. Eine HeFH betrifft weltweit einen von 250 Menschen und ist mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod assoziiert. Über 52 Wochen wurden insgesamt 354 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multicenterstudie auf die Wirksamkeit und Sicherheit von 10 mg Obicetrapib im Vergleich zu Placebo als Ergänzung zu maximal verträglichen lipidsenkenden Therapien getestet. Die Patienten erhielten entweder Placebo oder 10 mg Obicetrapib einmal täglich. Der mittlere LDL-Cholesterol-Ausgangswert der Patienten in der Obicetrapib-Gruppe lag bei 123 mg/dl, obwohl etwa 79% der Patienten bei der Untersuchung die Einnahme eines High-Intensity-Statins angaben. Primäres Ziel war es, die Wirkung von Obicetrapib auf den LDL-Cholesterol-Blutspiegel zu untersuchen. Darüber hinaus wurden aber auch der Einfluss auf Lipoproteine sowie Sicherheit und Verträglichkeit von Obicetrapib bewertet. In einer kürzlich veröffentlichten Pressemitteilung wurden erste vielversprechende Ergebnisse bekannt gegeben. Nach zwölf Wochen war der LDL-Cholesterol-Blutspiegel im Vergleich zu Placebo um 36,3% gesunken, in Woche 52 um 41,5%. Obicetrapib war dabei gut verträglich und zeigte ein ähnlich gutes Sicherheitsprofil wie Placebo [18].

In der BROADWAY-Studie wird Obicetrapib placebokontrolliert, doppelblind und randomisiert an erwachsenen Patienten untersucht, die eine nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) und/oder HeFH haben und deren LDL-Cholesterol-Blutwert trotz maximal verträglicher lipidsenkender Therapie nicht ausreichend kontrolliert ist. Dafür wurden mehr als 2500 Patienten rekrutiert. Die Patienten erhalten Placebo oder 10 mg Obicetrapib einmal täglich über 52 Wochen. Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirkung von Obicetrapib auf die Blutspiegel von LDL-Cholesterol nach zwölf Wochen Behandlung. Zu den sekundären Endpunkten gehören unter anderem die Bewertung der Wirkung von Obicetrapib auf die Blutspiegel von Lipoproteinen, Nicht-HDL-Cholesterol, HDL-Cholesterol, Gesamt-Cholesterol und Triglyceriden sowie schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlag­anfall. Die ersten Daten sollen noch im vierten Quartal 2024 veröffentlicht werden.

Die TANDEM-Studie richtet den Fokus auf die Wirksamkeit von Obicetrapib in Kombination mit Ezetimib. Wiederum werden Patienten mit etablierter ASCVD oder mehreren Risikofaktoren für ASCVD und/oder HeFH untersucht, deren LDL-C-Blutwert trotz maximal verträglicher lipid­senkender Therapie nicht ausreichend kontrolliert ist. Dafür wurden 400 Patienten rekrutiert, Daten werden voraussichtlich im ersten Quartal 2025 veröffentlicht.

Bei PREVAIL handelt es sich um eine kardiovaskuläre Ergebnisstudie (CVOT), die Obicetrapib bei Patienten mit einer Vorgeschichte von ASCVD untersucht, deren LDL-Cholesterol-Blutwert trotz maximal verträglicher lipid­senkender Therapie nicht ausreichend kontrolliert wird. Das Hauptziel der PREVAIL-Studie besteht darin, die Wirkung von Obicetrapib auf das Risiko schwerwiegender un­erwünschter kardiovaskulärer Ereignisse zu bewerten, einschließlich kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder nicht elektiver Koronarrevaskularisation. Zu den sekundären Endpunkten gehören unter anderem die Senkung des LDL-Cholesterols und die Verhinderung neuer Fälle von Typ-2-Diabetes. Insgesamt 9.000 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo oder 10 mg Obicetrapib einmal täglich zugeteilt. Erste Daten werden voraussichtlich im Jahr 2026 publiziert [16, 18, 19].

Eine genetische Veranlagung zu niedrigem HDL-Cholesterol oder hohen Triglyceriden steht in Zusammenhang mit einem erhöhten Typ-2-Diabetes-Risiko. Insbesondere die erhöhte Aktivität von Cholesterolester-Transferprotein führt zu einem niedrigeren HDL-Cholesterol-Spiegel und hat somit prädiabetische Auswirkungen. Die durch CETP-Hemmung erreichten hohen HDL-C-Spiegel hingegen bekämpfen die zelluläre Lipidakkumulation, reduzieren Stress im endoplasmatischen Retikulum und beugen der Apoptose vor. Außerdem werden die Insulin-Sekretion aus den Betazellen sowie die Glucose-Aufnahme in peripheres Gewebe gefördert.

Während Statine das Diabetesrisiko um 11% bis 15% erhöhen, wurde in klinischen Studien beobachtet, dass die Hemmung des Cholesterolester-Transferproteins einen bestehenden Diabetes rückgängig macht, neue Fälle von Typ-2-Diabetes verringert und die Blutzucker-Kontrolle verbessert. Somit könnte Obicetrapib auch einen neuen Therapieansatz bei Typ-2-Diabetes darstellen [20].

Erhöhte Cholesterol-Werte wurden mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer im späteren Leben in Verbindung gebracht. Neue Erkenntnisse zeigen, dass dem Ausbruch der Krankheit eine Cholesterol-Ansammlung im Gehirn vorausgeht und die Spaltung des Amyloidproteins verursachen kann, was in der Folge zur Ablagerung von Beta-Amyloid-Plaques führt. Etwa 60% der Alzheimer-Patienten tragen eine de­fekte Kopie des Gens, das für Apoliprotein E (ApoE) kodiert. Bei gesunden Menschen ist das Apolipoprotein E für die Regulierung der Cholesterol-Werte und die Verhinderung von Beta-Amyloid-Plaques im zentralen Nervensystem mit verantwortlich. Das von der ApoE4-Variante kodierte Protein ist jedoch hinsichtlich dieser Funktion erheblich beeinträchtigt, sodass diese Patienten nicht in der Lage sind, Cholesterol oder Beta-Amyloid-Plaques wirksam zu beseitigen.

Menschen mit Mutationen, die zum Funktionsverlust des Cholesterolester-Transferproteins führen, scheinen hingegen signifikant vor der Alzheimer-Krankheit geschützt zu sein. Präklinische Daten zeigen, dass die CETP-Hemmung die Cholesterol-Akkumulation und die damit verbundene kognitive Beeinträchtigung bei Mäusen umkehren kann. Eine mögliche Erklärung dazu ist, dass im Gehirn Apolipoprotein A1 (ApoA1) ebenfalls Cholesterol über denselben Mechanismus abbaut wie gesunde ApoE-Proteine. Obicetrapib erhöht nachweislich den ApoA1-Spiegel im Körper erheblich, eine Proof-of-Concept-Studie soll nun zeigen, dass dies auch zu einem Anstieg des ApoA1-Spiegels im Gehirn führt [20].