Typ-II-Diabetes: Neue therapeutische Ansätze mit Glucagon-ähnlichen Peptiden

Das Glucagon-ähnliche Peptid GLP-1 (glucagon like peptide-1) gehört zu den intestinalen Hormonen und wird zusammen mit GLP-2 in bestimmten Darmzellen gebildet. GLP-1 ist ein insulinotropes Peptid und reguliert den Blutzuckerspiegel. Seine physiologische Aufgabe besteht in der Aufrechterhaltung einer normalen Glucose-Homöostase und einer ausgeglichenen Energiebilanz. Des weiteren hemmt GLP-1 die Glucagonsekretion und verzögert die Magenentleerung.

Hormon mit insulinotroper Wirkung

GLP-1 wird nach oraler Nahrungsaufnahme freigesetzt und wirkt auf das Pankreas, den Gastrointestinaltrakt und das Gehirn. Seine Wirkungen werden über einen spezifischen GLP-1-Rezeptor vermittelt. Der insulinotrope Effekt ist von den jeweiligen Blutzukkerkonzentrationen abhängig, so dass die insulinotrope Wirkung bei erhöhtem Blutzuckerspiegel am stärksten ausgeprägt ist und abnimmt, wenn normale Blutzuckerwerte vorliegen.

Hypoglykämie ausgeschlossen

Die Wirkungen von exogen zugeführtem GLP-1 wurden bereits in mehreren Studien überprüft. Nach subkutaner oder intravenöser Applikation stimuliert GLP-1 die Insulinsekretion, hemmt die Glucagonfreisetzung und senkt den Blutzuckerspiegel. Der insulinotrope Effekt besteht auch bei Patienten mit Typ-II-Diabetes. Dies gilt auch für Patienten im fortgeschrittenen Stadium, die auf eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen nicht mehr ansprechen.

Bei fastenden Diabetikern wird die Insulinsekretion erhöht, und der Blutzuckerspiegel fällt progressiv ab. Nach Erreichen von Normalwerten sinkt der Blutzuckerspiegel nicht mehr weiter ab, auch nicht bei fortdauernder GLP-1-Applikation; das bedeutet also, dass die blutzuckersenkende Wirkung von GLP-1 nur bei erhöhten Glucosewerten einsetzt. Somit können Hypoglykämien unter einer GLP-1-Gabe praktisch ausgeschlossen werden.

Drugdesign nach GLP-1-Muster

GLP-1 eignet sich nicht als Therapeutikum, da es zum einen aufgrund seiner Peptidstruktur injiziert werden muss und zum andern über eine extrem kurze Halbwertszeit von ca. einer Minute verfügt. GLP-1 ist nur kurzfristig stabil und wird durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP IV) inaktiviert. Der entstehende Metabolit verfügt über kein N-terminales Dipeptid mehr, er kann zwar noch an den Rezeptor binden, ihn aber nicht mehr aktivieren.

Um dennoch die Wirkungen von GLP-1 nutzen zu können, wurden zwei unterschiedliche Strategien angewandt:

• Entwicklung von GLP-1-Analoga mit einer verbesserten metabolischen Stabilität
• Einsatz von DPP-IV-Inhibitoren (Hemmung des enzymatischen Abbaus)

GLP-1-Analoga

Wird die Struktur von GLP-1 geringfügig geändert, bleibt die abbauende Peptidase unwirksam. Bereits marginale Moleküländerungen wie der Austausch einer Aminosäure machen das Molekül gegenüber der Peptidase resistent. Die bislang entwickelten GLP-1-Analoga wirken zum Teil stärker als das körpereigene GLP-1, müssen allerdings noch subkutan appliziert werden. Angestrebt wird daher die Entwicklung einer galenischen Arzneiform zur oralen Anwendung.

Inhibitoren der DPP IV

GLP-1 wird sehr rasch durch DPP IV abgebaut. Durch eine Hemmung der Peptidase kann daher die Wirkdauer von GLP-1 verlängert werden. Darüber hinaus wird die Wirkung von GLP-1 bei Bedarf, also bei Vorliegen erhöhter Blutzuckerspiegel, verstärkt. Im Tierversuch konnte bereits gezeigt werden, dass DPP-IV-Inhibitoren die insulinotrope Wirkung von GLP-1 langanhaltend verstärken und die Glucosetoleranz verbessern. DDP-IV-Inhibitoren erzeugen vor allem postprandial erhöhte GLP-1-Werte und führen zu einer gesteigerten Insulinfreisetzung.

Im Gegensatz zu GLP-1-Analoga sind Inhibitoren der DPP IV relativ kleine Moleküle, die oral gegeben werden können. Vor der Anwendung von DPP-IV-Inhibitoren als Antidiabetikum müssen allerdings noch einige Punkte geklärt werden, so beispielsweise ob durch die Hemmung der DPP IV auch andere regulatorische Peptide, die gleichfalls über die DPP IV abgebaut werden, beeinträchtigt werden.