Postmenopausale Östrogentherapie – Pharmakologische Behandlung oder Subst

Östrogenpräparate

Bei den auf dem Markt befindlichen Östrogenen handelt es sich um Präparate aus drei östrogenen Substanzgruppen, und zwar - den synthetischen Östrogenen, - den konjugierten equinen Östrogenen und - dem vom menschlichen Ovar gebildeten Estradiol. Im Folgenden soll kurz auf die wichtigsten, allgemein bekannten Charakteristika dieser Präparate eingegangen werden.

Synthetische Östrogene

Die weiteste Verbreitung und Anwendung haben die synthetischen Östrogene erlangt. Es handelt sich im Speziellen um 17Š-Ethinylestradiol und Mestranol (Ethinylestradiol-3-methylether), die Bestandteile oraler Kontrazeptiva sind. Mestranol wird in der Leber schnell zu Ethinylestradiol umgewandelt, weshalb es sich in beiden Fällen um dieselbe Wirksubstanz handelt. Durch die Einführung einer Ethinylgruppe am C17-Atom von Estradiol wird der Angriff abbauender Enzyme gehemmt, wodurch 17a-Ethinylestradiol eine starke orale östrogene Wirksamkeit erlangt. Im Vergleich zu anderen Östrogenen wird es wesentlich langsamer durch die Leber metabolisiert. Da es eine ähnliche Bindungsaffinität wie Estradiol zum Östrogenrezeptor besitzt [1], aber nach Applikation länger im Organismus zirkuliert, ist es in sehr geringen Mengen wirksam. Für die postmenopausale Hormonsubstitution wurde Ethinylestradiol im angelsächsischen Raum früher in täglichen Dosen von 10 bis 20 µg angewandt [16]. Es besitzt jedoch eine starke Wirkung auch auf den Leberstoffwechsel und stimuliert bereits in Dosen von 5 bis 10 µg die Produktion hepatischer Proteine [11]. Durch Erhöhung z. B. des Reninsubstrats Angiotensinogen und Erhöhung verschiedener Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren steigt das Risiko einer Blutdruckerhöhung und des Auftretens thromboembolischer Erkrankungen. Obwohl es in der Lage ist, z. B. die Osteoporose zu verhüten [7], ist seine Anwendung als pharmakologische Behandlung mit erhöhten unerwünschten Nebenwirkungen einzustufen [4]. Ethinylestradiol soll deshalb nach allgemeinem Konsens nicht zur Hormonsubstitution in der Postmenopause eingesetzt werden.

Konjugierte equine Östrogene

Bei der zweiten Gruppe handelt es sich um konjugierte equine Östrogene. Die Präparate (Presomen, Climarest u. a.) bestehen aus einem Gemisch von zahlreichen östrogenen Substanzen, die aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnen werden. Ihre Hauptbestandteile mit starker Östrogenaktivität sind die bei Pferden, jedoch nicht beim Menschen vorkommenden Equiline. Trotz Jahrzehnte langem Einsatz sind die pharmakologischen Eigenschaften der konjugierten Östrogene nicht voll aufgeklärt. Besonders gravierend ist der Umstand, dass in den Extrakten des Stutenurins nicht alle darin vorkommenden Substanzen bekannt sind. Erst kürzlich wurden noch unbekannte Equilin-Metaboliten in Präparaten der konjugierten equinen Östrogene entdeckt; ihre Wirkungsspektren sind noch nicht klar definiert [10]. Das Substanzgemisch besitzt, da die Metaboliten mit östrogenen Eigenschaften dominieren, eine gute östrogene Potenz. Da es als eines der ersten oral anwendbaren Östrogenpräparate schon lange auf dem Markt ist, existieren zahlreiche Untersuchungen, die über seine Wirksamkeit sowohl zur Behebung des postmenopausalen Syndroms als auch zur Prophylaxe von Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen berichten [12, 17]. Es wird in einer Dosierung von 0,625 mg bzw. 1,25 mg pro die verabreicht. Die konjugierten Östrogene können in dieser Dosierung die Produktion hepatischer Proteine jedoch erheblich stimulieren. So steigt z. B. der Spiegel des sexualhormonbindenden Globulins (SHGB) bereits bei einer Dosierung von 0,15 mg an, das Reninsubstrat Angiotensinogen bei 0,3 mg [3]. Während der hepatogene Effekt nachweislich zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate führen kann, ist noch unbekannt, inwieweit die verschiedenen Östrogenmetaboliten zur Erhöhung des Brustkrebsrisikos beitragen. Die konjugierten equinen Östrogene sind wegen der nur in Pferden vorhandenen Equiline für den Menschen Fremdstoffe. Die immer wieder anzutreffende Bezeichnung "natürliche Östrogene" ist auf den Menschen unzutreffend, eine physiologische Substitution somit auch nicht möglich.

Estradiol

17≠-Estradiol, der Hauptverteter der dritten Gruppe, ist das wirksamste, natürliche, im menschlichen Organismus vorkommende Östrogen. Während der reproduktiven Lebensphase der Frau wird es vom Ovar in reichlichen Mengen sezerniert. Nach oraler Einnahme von Estradiol wird es schnell im Magen-Darm-Trakt resorbiert und in der Leber bereits in der ersten Passage weitgehend metabolisiert. Neben der oralen ist auch die transdermale Applikation (Pflaster oder Gel), die den First-pass-Effekt der Leber umgeht, in Anwendung. Andere Applikationsarten wie intranasale, sublinguale, vaginale Applikation sowie subkutane Implantation sind ebenfalls möglich, haben aber in der Praxis keine größere Bedeutung erlangt. Estradiolvalerat, ein C17-Ester des Estradiols mit einer Carbonsäure, wird nach oraler Applikation schnell und vollständig in der Darmmukosa bzw. in der Leber in Estradiol umgewandelt. Es ist mit Estradiol dosisäquivalent, d. h. sowohl Pharmakokinetik als auch Wirkungen sind identisch. Die oralen Dosierungen von Estradiol bzw. von Estradiolvalerat betragen im Allgemeinen 1 bis 2 mg pro Tag, die der transdermalen Anwendungsform 25 bis 100 µg pro Tag. Die Nebenwirkungsrate ist bei dem körpereigenen Estradiol gering, insbesondere auch deshalb, weil die Leberbeeinflussung mit Induktion hepatogener Proteine gering ist [5].

Kurz gefasst: Von den kommerziell erhältlichen Östrogenpräparaten kann nur Estradiol als natürliches, körpereigenes Hormon bezeichnet werden. Die Anwendung von Estradiol ist nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsprofil behaftet.

Zeitliche Östrogen-Anwendungsformen

Zyklisch/sequenzielles Kombinationsprinzip In früheren Jahren wurde vorwiegend versucht, den menstruellen Zyklus zu imitieren, und zwar durch Zugabe eines Gestagens mit Auslösung einer Abbruchblutung. In der ersten Zyklushälfte wurde nur ein Östrogen, in der zweiten Hälfte ein Östrogen in Kombination mit einem Gestagen verabreicht; danach wurde eine einwöchige hormonfreie Pause eingelegt, in der die Blutung stattfinden konnte. Die Mehrzahl der derzeit verfügbaren Präparate wurden noch für die Anwendung dieses so genannten zyklisch/sequenziellen Kombinationsprinzips hergestellt. Während der reproduktiven Zeit wird im Menstruationszyklus im Zielorgan Uterus das Endometrium zuerst durch die Estradiolsekretion zur Proliferation gebracht; im Anschluss daran wird durch zusätzliche ovarielle Progesteronsekretion die Proliferation gestoppt und das Endometrium sekretorisch umgewandelt. Um bei der postmenopausalen Östrogen-substitution eine überschießende Endometriumproliferation zu verhindern, ist ein Gestagenzusatz erforderlich, dies auch um eine Endometriumhypertrophie sowie eine Hyperplasie und daraus möglicherweise entstehende maligne Entartung des Endometriums zu verhindern. Eine Unterlassung des Gestagenzusatzes bei noch proliferierbarem Endometrium wird heute als ärztlicher Kunstfehler angesehen.

Kontinuierliche Östrogenanwendung In neuerer Zeit wird zunehmend die kontinuierliche Östrogenanwendung praktiziert. In einem vierwöchigen Zyklus erfolgt während der letzten 12 bis 14 Tage der Gestagenzusatz zur sekretorischen Umwandlung des Endometriums. Die Abbruchblutung findet unter Weitergabe des Östrogens statt. Häufig wird bei älteren postmenopausalen Patientinnen unter Ultraschallkontrolle des Endometriums dieser Zyklus auf 2 bis 3 Monate verlängert, wobei auch hier in den letzten 12 bis 14 Tagen das Gestagen verabreicht wird. Aus Einfachheitsgründen und zur Verbesserung der Compliance wird die Gestagengabe häufig am ersten Tag des Monats begonnen.

Kontinuierliche Östrogen-/Gestagenanwendung Eine andere Form ist die kontinuierliche Zufuhr der Kombination Östrogen/Gestagen. Die Dauereinnahme, wie sie erstmals mit dem Präparat Kliogest (Estradiol plus Norethisteron) eingeführt wurde, nimmt insofern eine Spezialstellung ein, als anfänglich noch im allgemeinen leichte, unkontrollierbare Blutungen auftreten, die erst nach einigen Monaten mit dem Einsetzen einer Endometriumatrophie vollständig ausbleiben.

Nebenwirkungen von Gestagenen Da es sich bei den zur Verfügung stehenden Gestagenen um synthetische Substanzen handelt, ist deren Anwendung als eine pharmakologische Maßnahme zu bezeichnen. Lediglich die Gabe von Progesteron, das aber wegen Schwierigkeiten bei der oralen Resorption klinisch nicht optimal einsetzbar ist, könnte als physiologische Zusatzsubstitution betrachtet werden. Ein pharmakologisches Problem des Gestagenzusatzes bei der postmenopausalen Östrogensubstitution wurde erst vor kurzem erkannt [6]. Synthetische Gestagene können die Wirkung von Estradiol nicht nur auf das Endometrium, sondern auch in anderen Bereichen aufheben. Dies scheint speziell bei der Estradiolwirkung auf das Herz-Kreislauf-System möglich zu sein. Während z. B. Östrogene vasodilatatorisch wirken, wird den Gestagenen ein vasokonstriktorischer Effekt zugeschrieben [6]. Inwieweit die verschiedenen Gestagene in ihren diesbezüglichen Partialfunktionen Unterschiede aufweisen, ist derzeit noch nicht geklärt. Bei kardial gefährdeten Patientinnen ist auf jeden Fall Vorsicht bezüglich des Gestagenzusatzes bei der Östrogensubstitution geboten. Im transdermalen System ist die Gestagendosierung am geringsten, weshalb diese Anwendungsform in Risikofällen zu bevorzugen ist. Ob bei hysterektomierten Frauen die Gestagengabe erforderlich ist, kann derzeit noch nicht sicher beantwortet werden. Möglicherweise hat das Gestagen auch eine protektive Wirkung auf das Brustdrüsenepithel.

Kontinuierliche Gabe ist physiologisch Bei der Frage, welche zeitliche Anwendungsform den physiologischen Verhältnissen am nächsten kommt, scheint dies auf den ersten Blick die monatliche zyklische Anwendung zu sein. Da jedoch in der Postmenopause Östrogene keine reproduktiven Aufgaben mehr zu erfüllen haben und die noch geringe Eigenproduktion in dieser Zeit kontinuierlich erfolgt, ist auch die kontinuierliche Östrogenzufuhr in dieser Lebensphase nicht als unphysiologisch zu bezeichnen. Die noch häufig geübte Praxis einer einwöchigen Hormonpause hat sich in der Zwischenzeit sogar als nachteilig erwiesen, da in der hormonfreien Zeit Östrogenmangelsymptome auftreten können wie z. B. Hitzewallungen oder entzugsbedingte Nebenwirkungen wie z. B. menstruelle Migräne.

Kurz gefasst: Die kontinuierlich Östrogenzufuhr hat sich heute als beste zeitliche Anwendungsform durchgesetzt. Ein Gestagenzusatz zur Verhütung einer Hyperproliferation des Endometriums kann sowohl sequenziell als auch kontinuierlich erfolgen.

Applikationsarten von Östrogenen

Als Anwendungsarten werden derzeit im Wesentlichen nur die orale und die transdermale bzw. perkutane Applikation praktiziert; letztere ist nur mit Estradiol in Form von Hautpflastern (Transdermale Systeme) oder Gelen möglich. Durch die beiden verschiedenen Aufnahmewege, nämlich Gastrointestinaltrakt und Haut, sind unterschiedliche Dosierungen für die Erzielung gleicher Wirkungen erforderlich. Die erheblich größere orale Dosis ist durch die Vorschaltung der Leber bedingt, die nur einen Bruchteil von Estradiol in die systemische Zirkulation passieren lässt [14]. Im Blut erscheint kurz nach Verabreichung von oralem Estradiol ein hoher Peak, der in der Folge auf niedere Blutwerte abfällt. Bei transdermaler Estradiolapplikation erreichen die Blutspiegel wesentlich geringere Werte, die denjenigen der frühen Follikelphase in etwa entsprechen [15]. Sie bleiben in dieser Höhe relativ konstant über die gesamte Applikationszeit. Somit werden bei der transdermalen Estradiolgabe physiologische Verhältnisse besser imitiert als bei oraler Gabe. Als nachteilig ist lediglich bei einem geringen Anteil von Patientinnen eine Hautunverträglichkeit der transdermalen Systeme zu nennen, die unter Umständen zur Absetzung zwingen kann.

Kurz gefasst: Die transdermale Estradiolapplikation imitiert weitgehend die Verhältnisse der physiologischen Estradiolsekretion.

Alternativen zur Östrogentherapie

Es existiert eine Reihe von Substanzen mit östrogenen Eigenschaften, die als Alternativen zur Östrogensubstitution in der Postmenopause angeboten werden. Es handelt sich z. B. um Präparate wie Tibolon (Liviella), Extrakte aus dem Cimicifuga-Wurzelstock, nutritive Phytoöstrogene und neuerdings auch so genannte SERM-Substanzen (Selective Estrogen Receptor Modulators). Die nutritiven, schwach wirksamen Phytoöstrogene ausgenommen, sind dies jedoch rein pharmakologische Präparate. Es ist noch sehr wenig über die Langzeitnebenwirkungen dieser Präparate bekannt. Die häufig zu findende Aussage, dass gegenüber Östrogenen keine Gefahr bezüglich einer Mammakarzinomentstehung existiert, ist rein spekulativ. Insbesondere ist für Tibolon keineswegs zu erwarten, dass das Risikoprofil sich diesbezüglich von Östrogen/Gestagen-Kombinationspräparaten unterscheidet, wie dies in der Bewerbung dieses Präparates suggeriert wird; denn Tibolon wirkt erst über östrogene und gestagene Metaboliten. Inwieweit im individuellen Behandlungsfall die propagierte "gewebespezifische Metabolisierung" zu den wirksamen Metaboliten gewährleistet ist, bleibt fraglich. Raloxifen (Evista) ist derzeit nur zur Prävention osteoporotischer vertebraler Frakturen zugelassen. Möglicherweise hat es jedoch bezüglich der Wirkung auf die Brust ein dem Tamoxifen vergleichbares Wirkprofil. Ergebnisse von vergleichenden Langzeitstudien sind jedoch erst in Jahren zu erwarten. In den wenigen Kurzzeitstudien wurden die Effekte von Raloxifen mit denen der konjugierten equinen Östrogene verglichen [18], somit erfolgte die Beurteilung des Wirkspektrums einer pharmakologischen Substanz mit der eines pharmakologischen Substanzgemisches. Vergleichsstudien der Alternativpräparate mit dem physiologischen Estradiol liegen unseres Wissens weder in Kurz- noch in Langzeitstudien vor.

Kurz gefasst: Alternativpräparate können nach unseren derzeitigen Kenntnissen das physiologische Estradiol nicht ersetzen.

Pharmakologische Östrogengabe oder Substitution des fehlenden Hormons?

Die Östrogensubstitution wird derzeit noch mit allen beschriebenen Östrogenen und Anwendungsformen praktiziert. Da das körpereigene Estradiol nicht mehr in ausreichender Menge produziert wird, die Krankheitserscheinungen durch sein Fehlen hervorgerufen werden, erscheint es sinnvoll und sicherer, den Estradiolmangel nicht durch körperfremde Östrogenpräparate, die als Pharmaka einzustufen sind, sondern durch Gabe des fehlenden Hormons auszugleichen. Noch nicht ganz eindeutig geklärt scheint die Frage zu sein, wie Estradiol am besten angewandt werden soll. Durch die verschiedenen Aufnahmewege, nämlich Gastrointestinaltrakt und Haut, sind, wie bereits erwähnt, unterschiedliche Dosierungen für die Erzielung gleicher Wirkungen erforderlich. Gravierende Unterschiede der beiden Anwendungsformen, oral versus transdermal, gibt es deshalb auch bei der Metabolisierung des zugeführten Estradiols. Bei der oralen Gabe sind die abbauenden Systeme aufgrund der hohen Dosierung wesentlich stärker beansprucht, als dies während der Reproduktionsphase der Frau der Fall war. Es ist noch wenig über die Auswirkung der individuell variierenden Estradiolmetabolisierung auf den Körper bekannt. Die einzelnen Metaboliten sind, wie erst jetzt deutlich wird, nicht nur Abbauprodukte, die auf die Ausscheidung warten, sondern können für den Körper noch wertvolle Dienste nicht-reproduktiver Art leisten, aber auch unter gewissen Umständen toxisch wirken [8]. Die orale Anwendung von Estradiol ist somit ambivalent zu beurteilen, was die erhöhte Menge von Estradiolabbauprodukten betrifft. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass durch vermehrte Produktion von A-Ring-Metaboliten eine positive Wirkung z. B. auf das kardiovaskuläre System erfolgen kann [9]. Die vermehrte Bildung der D-Ring-Metaboliten kann möglicherweise negative Effekte wie z. B. eine Erhöhung des Mammakarzinomrisikos bewirken [2]. Über die Regulation des Östrogenabbaus existieren derzeit noch wenig Kenntnisse. Die Östrogensubstitution mit transdermaler Anwendung von Estradiol lässt sich sehr wahrscheinlich kaum noch weiter verbessern. Für eine zeitliche Begrenzung der transdermalen Substitution mit Estradiol nach der Menopause gibt es derzeit keine triftigen Gründe. Der Gestagenzusatz, der bis vor kurzem nur oral erfolgen konnte, ist hingegen zu optimieren. Ein wichtiger Erfolg auf diesem Gebiet ist mit der Entwicklung von transdermalen Systemen, die neben Estradiol auch das Gestagen perkutan applizierbar machen, gelungen. Seit kurzem steht eine transdermale Estradiol/Norethisteron-Kombination (Estragest TTS) zur Verfügung, die die Zufuhr von synthetischem Gestagen auf ein Minimum reduziert. Das Kombinationspflaster wird bei postmenopausalen Frauen durchgehend appliziert, wodurch Abbruchblutungen durch Induktion einer Endometriumatrophie nach einer gewissen Anwendungszeit vermieden werden können [13].

Kurz gefasst: Die Substitutionstherapie in niedriger Dosierung, wie dies bei der transdermalen Anwendung heute nicht nur für Estradiol, sondern auch für den Gestagenzusatz möglich ist, stellt die derzeit optimale Behandlung in der Postmenopause dar.

Fazit: Estradiol als Mittel der Wahl

Estradiol ist für die Hormonsubstitution in der Postmenopause als Mittel der Wahl zu bezeichnen, da es bei exogener Zufuhr dieselbe Eigenschaften, die es bei endogener Produktion besitzt, entfalten kann. Die Nebenwirkungspotenz ist auch bei erhöhter Zufuhr, wie dies bei oraler Applikation erforderlich ist, eindeutig geringer gegenüber den übrigen zur Verfügung stehenden Östrogenen. Die kontinuierliche Gabe hat sich heute gegenüber der zyklischen Verabreichung als vorteilhaft erwiesen. Bei noch vorhandenem Endometrium ist wegen der Gefahr der Hyperproliferation ein Gestagenzusatz erforderlich. Da die Schutzwirkung von Estradiol auf verschiedene Organsysteme nicht nur während der reproduktiven Lebensphase, sondern auch nach der Menopause von Nutzen sein kann, kann die Indikation für eine Estradiolsubstitution weit gefasst werden. Hauptindikationen sind derzeit das postmenopausale Syndrom sowie die Prophylaxe von Osteoporose und Erkrankungen des kardiovaskulären Systems. Nach neueren Erkenntnissen sind Kontraindikationen für eine Substitution des physiologischen Hormons in niederer Dosierung, d. h. für die transdermale Applikation, nur bei schweren Erkrankungen der Frau wie akute tiefe Venenthrombose und bei malignen hormonabhängigen Erkrankungen (Brustkrebs, Endometriumkarzinom) gegeben. Es ist unverständlich, warum das heute als Medikament verfügbare körpereigene Hormon 17b-Estradiol nicht die Anwendung körperfremder Substanzen, wie vor allem der equinen Östrogene, voll ersetzt hat. Eine Substitution ist nur dann als optimal zu bezeichnen, wenn zur Behebung des Mangels eines im Körper nicht mehr ausreichend produzierten Stoffes derselbe Stoff in physiologischen Konzentrationen wieder zugeführt wird.

Zusammenfassung

Für die postmenopausale Östrogentherapie stehen unterschiedliche Substanzen und Anwendungsformen zur Verfügung. Den postmenopausalen Estradiolmangel versucht man teils durch Substitution des fehlenden Hormons, teils durch pharmakologische Maßnahmen, häufig mit Hormonüberdosierungen, zu beheben. Den Autoren erscheint Estradiol, das fehlende Hormon, als das Mittel der Wahl. Optimal ist eine niedrige, den Mangel ausgleichende Dosierung, wie sie durch die transdermale Anwendungsform möglich ist.

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