Morbus Crohn: Wenn die Therapie mit Infliximab versagt - gibt es Prädikatoren

Bei der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn spielt eine vermehrte Produktion proentzündlicher Zytokine, wie Interleukin-1-beta und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha), in der Darmschleimhaut eine wichtige Rolle. Der nukleäre Faktor kappa B (NFκB) scheint die Transkription der Gene für die proentzündlichen Zytokine zu regulieren.

Antikörper gegen TNF-alpha

Zur Behandlung des schwergradig aktiven Morbus Crohn und des Morbus Crohn mit Fistelbildung wurde vor zwei Jahren der chimäre monoklonale Antikörper Infliximab (Remicade) zugelassen, der spezifisch menschlichen Tumornekrosefaktor alpha bindet. Vier Wochen nach einer Infliximab-Infusion hatten in einer plazebokontrollierten Studie 33% der Patienten mit chronischem, therapierefraktärem Morbus Crohn eine Remission.

Nach einem Jahr war die Erkrankung jedoch bei den meisten Patienten wieder aktiv, wenn keine weitere Infusion erfolgt war. Ein anderer humanisierter Antikörper gegen TNF-alpha (CDP 571) bewirkte eine noch kürzere Remission bei Morbus Crohn. Daher wurde in einer kleinen Studie der Verlauf des Ansprechens auf Infliximab und des allmählichen Versagens näher untersucht. Dabei sollten klinische und immunologische Hintergründe des Therapieversagens aufgedeckt werden.

Remissionen waren selten von Dauer

Die Teilnehmer waren 24 Patienten mit Glucocorticoid-refraktärem chronisch aktivem Morbus Crohn, die in den letzten Abschnitten des Dickdarms (Sigmoid und Rektum) eine endoskopisch sichtbare Entzündung hatten. Sie waren 19 bis 44 Jahre alt und wiesen einen Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) von mindestens 200 auf.

Die Patienten bekamen eine einzige Infusion mit 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht und wurden 16 Wochen lang nachbeobachtet. Als Remission galt ein Absinken des CDAI unter 150, als Rückfall ein Anstieg des CDAI um mindestens 50 über den niedrigsten in der Remission erreichten Wert auf mindestens 150. Die Sekretionskapazität für TNF-alpha wurde im Gesamtblut bestimmt. In Biopsien der Darmschleimhaut wurde die nukleäre Konzentration von NFkappaB p65 (als Maß für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors) ermittelt.

Die Infusion führte bei den meisten Patienten zu einer raschen klinischen Besserung: 21 der 24 Behandelten (88%) waren nach einer Woche in Remission. Allerdings war die Remission nur selten von Dauer: Nach vier Wochen waren noch zehn Patienten (42%) in Remission, nach acht Wochen fünf (21%), nach zwölf und 16 Wochen nur noch zwei (8%).

Von den 21 Patienten, die nach einer Woche in Remission waren, erlitten einen Rückfall:

• 6 (29%) bis vier Wochen,
• 13 (62%) bis acht Wochen,
• 17 (81%) bis zwölf Wochen und
• 19 (90%) bis 16 Wochen nach der Infliximab-Infusion

Im Median vergingen bis zum Rückfall acht Wochen.

Anstieg von TNF-alpha

Einen Tag nach der Infusion war die durch Lipopolysaccharid stimulierte Ex-vivo-Ausschüttung von TNF-alpha bei allen Patienten unter die Nachweisgrenze gefallen. Eine Woche nach der Infusion war auch die nukleäre NFkappaB-p65-Konzentration in der Darmschleimhaut signifikant verringert. Einem Krankheitsrückfall gingen häufig ein Anstieg der Sekretionskapazität für TNF-alpha und eine Wiederanhäufung von nukleärem NFkappaB p65 voraus. Jeder dieser beiden Anstiege hatte bei Patienten, die eine Woche nach der Infusion in Remission und vier Wochen nach der Infusion noch rückfallfrei waren, eine signifikante Vorhersagekraft für einen Rückfall innerhalb der nächsten vier Wochen.

Keinen Einfluss auf den Zeitpunkt des Rückfalls hatten dagegen:

• klinische Charakteristika, wie Geschlecht, Alter, Erkrankungsdauer, Erkrankungsort, Fisteln, Vorbehandlungen, Aktivitätsindex vor und nach der Infusion
• immunologische Parameter (NFkappaB p65 und TNF-alpha), die zu Beginn und nach einer Woche gemessen wurden

Erneute Aktivierung des Immunsystems

Infliximab induzierte also bei 88% der Patienten nach einer Woche eine Remission. Diese war allerdings bei rund 60% der Patienten bereits nach vier Wochen beendet. Den Rückfällen ging eine erneute Aktivierung des Immunsystems sowohl systemisch als auch in der Darmschleimhaut voraus. Klinische und immunologische Parameter zum Behandlungszeitpunkt hatten keinen Einfluss auf den Zeitpunkt des Therapieversagens. In Zukunft wird man nach genetischen Markern suchen, um die Patienten zu identifizieren, bei denen der (sehr teure) TNF-Antikörper dauerhaft Erfolg hat. Weitere Studien müssen außerdem die optimale Dosis und das richtige Dosierungsintervall klären.

Literatur: Nikolaus, S., et al.: Mechanisms in failure of infliximab for Crohn's disease. Lancet 356, 1475 - 1479 (2000).