Calciumantagonist: Nisoldipin verbessert Endothelfunktion

In tierexperimentellen Untersuchungen zu einer elektrochemisch direkt nachweisbaren NO-Freisetzung an isolierten Koronararterien führt die Gabe von Nisoldipin wie zu erwarten zur Erweiterung einer herbeigeführten Gefäßkonstriktion. Die vasodilatierenden Effekte sind jedoch deutlich schwächer, wenn mit N-Nitro-L-Arginin eine Substanz hinzugegeben wird, welche die endotheliale NO-Bildung hemmt. In diesem Fall bedarf es wesentlich höherer Nisoldipin-Konzentrationen, um eine vergleichbare Gefäßrelaxation zu erreichen.

Aus ihren Untersuchungen schließen die Wissenschaftler zunächst, dass die vasodilatierenden Effekte von Nisoldipin in einem nennenswerten Ausmaß auch auf eine verbesserte NO-Bereitstellung zurückzuführen sind.

Gesteigerte NO-Freisetzung

In nachfolgenden Untersuchungen ließ sich zeigen, dass es unter der Gabe von Nisoldipin in therapeutisch relevanten Konzentrationen in der Tat zu einer gesteigerten NO-Freisetzung kommt. Das Ausmaß der NO-Freisetzung war unabhängig davon, ob der als Racemat vorliegende Calciumantagonist in seiner links- oder rechtsdrehenden Variante verabreicht wurde. Die Tatsache, dass die calciumantagonistischen Eigenschaften von Nisoldipin im Wesentlichen nur durch eines der beiden Enantiomere herbeigeführt werden, legt folgenden Schluss nahe: Die für Nisoldipin nachgewiesene Steigerung der endothelialen NO-Freisetzung scheint unabhängig vom calciumantagonistischen Effekt zu sein.

Antioxidatives Potenzial eines koronarselektiven Dihydropyridins

Eine verbesserte Bioverfügbarkeit des vom Endothel freigesetzten Stickstoffmonoxid (NO) könnte im Falle einer Nisoldipin-Behandlung auch auf das antioxidative Potenzial des koronarselektiven DHP-Calciumantagonisten zurückgeführt werden.

In einer tierexperimentellen Untersuchung ließ sich einem durch Hyperglykämie induzierten Anstieg freier Sauerstoffradikale durch Nisoldipin wirksam begegnen. Entsprechende Effekte waren bereits in einer Konzentration von 0,1 µM/l nachweisbar. Die antioxidativen Effekte von Nisoldipin waren in ihrem Ausmaß vergleichbar mit den Effekten des Vitamin-E-Derivates Trolox.

Antiatherosklerotische und antiproliferative Mechanismen

Insgesamt weisen die Untersuchungen darauf hin, dass eine verbesserte Endothelfunktion unter Gabe von Nisoldipin neben einer gesteigerten endothelialen NO-Freisetzung gleichzeitig auch auf den Schutz vor einem NO-Abbau über oxidative Mechanismen zurückzuführen ist. Auch eine Verminderung der endothelialen Endothelin-Freisetzung könnte nach Einschätzung der Autoren zu den gefäßdilatierenden Eigenschaften von Nisoldipin beitragen. Eine verbesserte Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid liefert schließlich auch eine plausible Erklärung für antiproliferative, antiaggregatorische und antiatherosklerotische Wirkmechanismen von DHP-Calciumantagonisten wie Nisoldipin.

Literatur Berkels, R., et al.: Nisoldipine increases the bioavailability of endothelial NO. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 364, 110-116 (2001).