DPhG-Fachgruppe Pharmazeutische Biologie: Nutzen und Risiko umstrittener Arzneid

In einer Zeit, wo ernsthaft um die Zukunft der Phytotherapie und von Phytopharmaka gebangt werden muss, wolle man mit diesem Symposium deutlich machen, was aktuelle Phytowissenschaft und aktuelle Pharmazeutische Biologie heute leisten kann. Der Handlungs- und Aufklärungsbedarf in der Öffentlichkeit sei enorm, nicht zuletzt, um den regelmäßigen Schauermärchen in der Laienpresse massiv entgegen zu wirken, betonte Prof. Dr. Gerhard Franz, Regensburg, als Moderator der Veranstaltung.

Cannabis – Droge oder Medizin?

Ein Paradebeispiel für den Imagewandel einer langbekannten Arzneidroge stellt Cannabis, Indischer Hanf, dar. Über Jahrhunderte im Arzneischatz vieler Völker, gerät sie durch Missbrauch in Misskredit und in die medizinische Ausgrenzung. Völlig zu Unrecht, wie sich beide Referenten zum Thema, Prof. Dr. U. Schneider, Hannover, und Prof. Dr. R. Gorter, Köln, einig sind. Die Toxizität von Cannabis ist so gering, dass keine letale Dosis existiert.

Bis jetzt sind keine Todesfälle durch Cannabis bekannt (dagegen jährlich bis zu 30 000 Alkohol-Todesfälle allein in Deutschland). Auch sei in den meisten Fällen nicht Hasch die viel geschmähte "Einstiegsdroge" zur Sucht, sondern lange praktizierter Nicotinabusus. Vermeintliche Cannabisabhängige sind häufig psychisch komorbid. Groß dagegen, bei äußerst geringem Nebenwirkungspotential, ist die medizinische Potenz der in den 50er-Jahren aufgeklärten ca. 65 Cannabiswirkstoffe – besonders des pharmakologisch und klinisch am besten untersuchten Δ-9-Tetrahydrocannabinols (Δ-9-THC, Dronabinol).

Seit der Entdeckung (1990) eines endogenen Cannabinoidsystems mit den zerebralen CB1- und peripheren CB2-Rezeptoren und entsprechenden körpereigenen Liganden fand das bis dahin für unspezifisch gehaltene breite Wirkspektrum von Cannabis eine Erklärung: Endo-Cannabinoide und pflanzliche Cannabinoide beeinflussen je nach Rezeptor-besetzter Hirnregion Gedächtnisprozesse, Bewegungsabläufe, Appetit, Analgesie und Reizleitung, Gefäßtonus und Blutdruck und auch die Spermienfunktion. Ein dritter Rezeptor auf der Haut, der in engem Zusammenhang mit der Schmerzrezeption stehen soll, wird z.Z. postuliert.

In den USA ist das Δ-9-THC-Handelspräparat Marinol nur für die Indikationen Chemotherapie- und AIDS-bedingte Anorexie und Erbrechen zugelassen. Seit kurzem steht Dronabinol auch in Deutschland als BtM-verschreibungspflichtige Rezeptursubstanz zur Verfügung. Als solche sind die Anwendungsgebiete nicht eingegrenzt. Heute wird der therapeutische Einsatz von Dronabinol bei Multipler Sklerose, Spastiken und Krämpfen, Migräne, Kopfschmerzen, Polyneuropathien, Parkinson mit Tremor und Akinese, Tourette-Syndrom, ZNS-Systemerkrankungen, Epilepsie, Asthma, Glaukom und natürlich Emesis und Anorexie/Kachexie bei Krebs und AIDS-Kranken empfohlen und auf Grund positiver klinischer Studien bereits praktiziert.

Bemerkenswert ist, dass im Tierversuch kleine Mengen Opiate die schmerzlindernde Wirkung von Cannabis/Dronabinol um ein Vielfaches potenzieren. Dies könnte zur Reduktion hoher Opiatdosen (und entsprechender Nebenwirkungen) bei Kranken im terminalen Stadium genützt werden. Entsprechende kontrollierte klinische Studien dazu sind in Deutschland bereits initiiert.

Die Applikation von Dronabinol erfolgt

• entweder durch Inhalation mit sehr schnellem Wirkungseintritt, aber kurzer Wirkungsdauer
• oder oral mit Wirkungseintritt nach ca. 20 Minuten und langer Wirkungsdauer.

Dass immer noch starke Vorbehalte bei der Verschreibung von Dronabinol-Rezepturen bei den Ärzten, aber auch in den Apotheken bei der Herstellung einer solchen Rezeptur herrschen, wurde in der anschließenden Diskussion klar. Ärzte scheuen oft die Umstände von BtM-Verordnungen, sind z. T. nicht genügend informiert, Apotheker scheuen das vermeintliche Risiko teurer, Verfalls-gefährdeter Anbrüche in ihrer Rezeptur.

Und immer noch ist unklar, wer die Kosten einer Dronabinolverschreibung übernimmt. Sowohl die Referenten als auch die Veranstalter sprachen einen dringenden Appell an die wissenschaftlichen Gesellschaften und einflussreichen Gremien aus, das negative Image dieses potenten Arzneimittels zu korrigieren, um es für Patienten leichter bzw. überhaupt verfügbar zu machen.

Der Prozess ist das Produkt

Wie weit allein der Herstellungsprozess das Endprodukt beeinflussen kann – "der Prozess ist das Produkt" war das Postulat einer vorausgegangenen DPhG-Veranstaltung – machte die Gegenüberstellung zweier Petasites-Präparate anschaulich. Ein superkritischer CO2-Wurzelextrakt, dem in einem Spezialverfahren die als mutagen eingestuften Pyrrolizidinalkaloide (PA) entzogen werden, zeigt mehr eine krampflösende Wirkung an der glatten Muskulatur sowie eine Hemmung der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 und der Leukotriensynthese. Er ist vor allem als Spasmoanalgetikum mit vegetativ beruhigendem Effekt bei Kopfschmerzen und Migräne indiziert.

Im anderen Fall werden Blattextrakten eines ausgewählten Petasites-Klons durch Extraktion mit unterkritischem CO2 die PA entzogen und Petasine und Sesquiterpene angereichert. Dieser Spezialextrakt (Ze 339) zeigt eine besonders ausgeprägte Inhibition inflammatorischer Mediatoren. Ohne die bei Antihistaminika gefürchteten Müdigkeitserscheinungen kann er innerhalb 30 Minuten eine allergische Symptomatik blockieren. Pharmakologie und Einsatzgebiete zweier unterschiedlich hergestellter Spezialextrakte aus ein und derselben Pflanze können also völlig verschieden sein.

Nutzen und Risiko – bei Phytos anders bewertet?

In welchem Maße sind Phytos bedenklich bzw. unbedenklich? Wiegt die Gefahr größer als ihr Nutzen? Diese Fragen bewegen zurzeit nicht nur offizielle Seiten, auch der Patient will es wissen. Zur Diskussion waren Hypericum und Kava-Kava ausgewählt worden. Beide schlagen momentan hohe Wellen.

Hypericum gehört in die Hand des Fachmanns

Dass Hypericum-Extrakt bei gleichzeitiger Einnahme die Bioverfügbarkeit von einigen wichtigen Arzneistoffen wie Ciclosporin, Indinavir, Digoxin oder Kontrazeptiva reduziert oder beeinträchtigt, ist inzwischen unbestritten – und auch nicht verwunderlich, so Dr. M. Nöldner, Karlsruhe, da im Organismus alles mehr oder weniger miteinander interagiert: synthetische Arzneistoffe ebenso wie natürliche Extraktbestandteile und Nahrungsmittel. Entscheidend wichtig wird es dann, wenn es sich dabei um Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite für vitale Funktionen handelt – wie etwa Immunsuppressiva nach Transplantationen.

In-vitro-Studien konnten zeigen, dass Hypericum Extrakt die Aktivität des Cytochrom P-450 (CYP)-Enzymsystems und des Transport-P-Glykoproteins (P-gp) erhöht. CYP reguliert den Metabolismus, P-gp verhindert die intestinale Adsorption und damit die Aufnahme einer Substanz ins Blut (es ist eine Art physiologische Schutzpolizei gegen Toxine und Xenobiotika). Die Stimulation dieser beiden Enzymsysteme erklärt die verringerte Bioverfügbarkeit komedizierter Arzneistoffe.

Neuere Untersuchungen klären nun auch die Beteiligung der einzelnen Hypericum-Wirkstoffe ab: Hypericin hemmt, wie auch Biapigenin und andere Flavonoide, die CYP-Aktivität und erhöht gleichzeitig signifikant die P-gp-Aktivität. Eine Schlüsselfunktion bei der CYP3A4-Transkription nimmt der Pregnan X-Rezeptor ein. Hyperforin stimuliert diesen sechs- bis siebenfach stärker als andere Johanniskrautwirkstoffe. Auch synthetische Antidepressiva zeigen übrigens ähnliche Interaktionen, betonte Nöldner.

Die bisherigen Ergebnisse verdeutlichen, dass eine endgültige Bewertung von Hypericum-Extrakten noch nicht möglich ist. Bei aller angebrachten Vorsicht müsse man aber die Relation solcher Fälle zum Normalfall sehen. Im Übrigen sei es generell Aufgabe des Arztes und Apothekers, bei der Verschreibung bzw. Abgabe von Arzneimitteln die Patienten über mögliche Interaktionen (auch mit Nahrungsmitteln) zu informieren.

Kava – Tragödie einer Fehlbewertung?

Der Widerruf der Zulassung von Kava-Präparaten und ihr Rückruf durch das BfArM im Juni dieses Jahres sei zu einem gesellschaftspolitischen Thema geworden, wo der Elfenbeinturm der Wissenschaft verlassen wurde. Professor Dr. D. Loew, Wiesbaden, selbst Mitglied der Kommission E, forderte in einem eindrücklichen Appell endlich eine objektive Darstellung der Sachlage.

Zu diesem Zweck bot er eine von seinem Institut durchgeführte neue Auswertung aller bisherigen pharmakologischen Daten zu Kava-Kava, ebenso eine kritische Durchleuchtung der 41 Fälle, die zum Rückruf von Kava-Präparaten geführt hatten. Drei Todesfälle und einige Lebertransplantationen auf Grund von Leberschädigung durch Kava-Kava wurden u. a. für die Aktion verantwortlich gemacht, für deren Pathomechanismus bis jetzt keine eindeutige Erklärung gefunden wurde.

Unverständliche Bewertungen und Ungereimtheiten im Vorgehen beim BfArM, vor allem aber die Nichtanhörung des staatlich eingesetzten Expertengremiums der Kommission E ließen Loew eindringlich die Frage aufwerfen, ob es sich im Fall von Kava nicht um eine tragische Fehlbewertung handle, die jetzt, wo man schon vor einem Scherbenhaufen stehe, ein sehr besonnenes Handeln von allen Seiten erfordere.

Nach wie vor besitze die bei der Zulassung gelieferte "saubere" Humanpharmakologie von Kava-Kava ihre Gültigkeit, die einzelnen Inhaltsstoffe sind pharmakologisch und toxikologisch gut abgeklärt, auch die jetzt so umstrittene Hepatotoxizität. Seit 1989 wurde in zahlreichen, teils randomisierten Studien die klinische Wirksamkeit von Kava-Präparaten nachgewiesen, u. a. auch in neuesten ICD-10 Studien aus dem Jahr 2001. Solche Studien existieren von Benzodiazepinen nicht, betonte der Referent. Auch würde nur selten über die hohe Anzahl von Lebertransplantationen auf Grund von Intoxikationen mit sehr gängigen synthetischen Arzneimitteln berichtet.

Bei der Einnahme von Kava-Präparaten in empfohlener Dosierung – genau diese wurde bei den meisten der 41 angeführten Fälle nicht beachtet – sind nach Meinung Loews nach dem jetzigen Erkenntnisstand keine Leberschädigungen zu erwarten. Das zeige auch die Reaktion des US-amerikanischen FDA, das keine Veranlassung zum Rückruf von Kava-Extrakten sieht. Wenn man die von der Kommission E im Juli dieses Jahres erarbeiteten Richtlinien beim Einsatz von Kava einhalte (siehe DAZ Nr. 28), sei die kurzfristige Einnahme von Kavapräparaten sicher unproblematisch. Zur endgültigen Bewertung von Kava-verursachten Nebeneffekten seien allerdings noch weitere Forschungen nötig.