D. Krumme, A. RothDas ZL informiert - Erythromycin

Verwendung

Erythromycin kann unter anderem gegen verschiedene Streptokokken, Pneumokokken, Chlamydien und Legionellen eingesetzt werden. Das Makrolid-Antibiotikum wirkt inhibierend auf die ribosomale Proteinsynthese und somit bakteriostatisch. Neben Applikation in systemischer Form – verschiedene orale Präparate sind erhältlich – wird Erythromycin auch lokal bei entsprechenden bakteriellen Erkrankungen der Haut angewendet.

Durch geeignete Formulierung können beispielsweise Akne, aber auch Bindehautentzündungen behandelt werden. Dass die Gabe von Antibiotika in höchst verantwortungsbewusster Weise vorgenommen werden sollte, versteht sich: Denn auch gegen Erythromycin werden in letzter Zeit vermehrt Resistenzbildungen beobachtet.

Schnüffeln nicht erwünscht

Mikrobiologisch produziertes Erythromycin wird unter basischen Bedingungen durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln isoliert. In der Vergangenheit geriet Erythromycin einige Male aufgrund erhöhter, bereits durch Geruch wahrnehmbarer Lösungsmittelrückstände ins Gespräch [1, 2]. Insbesondere chlorierte Verbindungen wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan konnten nachgewiesen werden.

Obwohl sich die Situation sehr verbessert hat, wurde im Juli 2002 erneut ein Fall durch das ZL aufgedeckt. Auch wenn die Monographie eine Untersuchung auf Lösungsmittelrückstände nicht verlangt, so fordert doch das Europäische Arzneibuch in Kapitel 5.4 die Limitierung von Lösungsmitteln in Arzneimitteln per se. Die Apothekerin und der Apotheker hat die Einhaltung der entsprechenden Grenzwerte sicherzustellen.

Die Analyse derartiger Verunreinigungen erfordert hohen apparativen Aufwand, der in Apotheken in der Regel nicht zur Verfügung steht. Daher sollte in jedem Fall die Reinheit des Rohstoffes durch qualifizierte Prüfzertifikate belegt werden, die vom Hersteller oder Lieferanten angefordert werden sollten.

Nase rümpfen?

Ein weiterer häufiger Grund für Beanstandungen von Erythromycin ist ein leichter, charakteristischer Geruch nach Aminen. Dieser ist in den meisten Fällen nach der Geruchsprüfung nach 2.3.4. Ph. Eur. nicht mehr oder kaum noch nachweisbar.

Die Ursache dieser auch den Herstellern bekannten Problematik ist trotz eingehender Prüfungen nicht vollständig geklärt. Vermutet werden herstellungsbedingte, praktisch nicht mehr bestimmbare Spuren von Aminen. Unangenehmerweise tritt der Geruch nach der Verarbeitung oft erneut auf. Die Verwendung solcher Rezepturen ist dem Patienten schwerlich zuzumuten – wer riecht schon gerne nach altem Fisch.

Schmelztemperatur

Weiterhin wird oft nach der Schmelztemperatur von Erythromycin gefragt. Dieser Parameter ist aber in der Monographie nicht benannt. Er kann und sollte deshalb auch nicht als Identitätsmerkmal verwendet werden. Zumal viele nicht vorbehandelte Proben diesbezüglich auch nicht entsprechen.

Für Wissbegierige liefert der Merck Index 13 folgende Informationen: Die in Wasser umkristallisierte und im Vakuum bei 56 °C getrocknete, also noch hydratisierte Substanz, schmilzt bei 135 bis 140 °C. Nach Wiedererstarren wird eine zweite Schmelztemperatur von 190 bis 193 °C gemessen. Relativ breite Schmelzbereiche können neben Hydratisierung auch durch wechselnde Anteile der Derivate Erythromycin B und C resultieren, die gemäß Monographie zu je 5% enthalten sein dürfen.

Zubereitung

Die häufigsten Fragen und Probleme, mit denen sich Apotheken an das ZL wenden, beruhen jedoch auf den chemischen Eigenschaften von Erythromycin. Da Erythromycin säureempfindlich reagiert, wird es zur oralen Applikation in magensaftresistenten Tabletten verarbeitet. Die generelle Instabilität von gelöstem Erythromycin muss bei der Herstellung von Produkten, die wässrige Lösungsmittel enthalten, berücksichtigt werden.

Hier lohnt sich auf jeden Fall ein Blick in die Rezepturhinweise des Neuen Rezeptur Formulariums [3]. Dort wird unter anderem auf den problematischen Einfluss organischer Säuren wie Salicylsäure hingewiesen (in [4] wird die Untersuchung der Haltbarkeit von 35 Rezepturen mit offiziellen Grundlagen beschrieben).

Durch Variation relevanter Parameter wie pH-Wert, Wassergehalt und Anteil von suspendiertem, also nicht gelöst vorliegendem und damit stabilem Erythromycin kann die Haltbarkeit von Rezepturen extrem beeinflusst werden. Es empfiehlt sich, entweder auf standardisierte NRF- oder sonstige geprüfte Rezepturen zurückzugreifen. Bei individuell zusammengestellten Kompositionen kann die Stabilität des Wirkstoffes kaum über längere Zeit gewährleistet werden.

Eine zeitabhängige Überprüfung des Erythromycingehalts könnte hier Sicherheit verschaffen. Leider verfügen viele Apotheken nicht über die notwendige analytische Ausstattung. Bei der Formulierung sollte aber zumindest auf einen schwach basischen pH-Wert geachtet werden, der die Haltbarkeit des Erythromycin begünstigt. Bei Cremes sind ebenso physikalische und dermatologische Anforderungen zu berücksichtigen, wie feinste Pulverisierung des Wirkstoffes und Zusatz benetzender Agenzien.

Literatur

[1] Lösungsmittelreste in Erythromycin. Pharm. Ztg. 39, 55 (1998). [2] Ali, S.L., Eifler-Bollen, R: Rückstände von Lösungsmitteln in Erythromycin. Pharm. Ztg. 36, 30 (2000). [3] http://www.pharmazeutische-zeitung.de/nrf/nrf.htm. [4] Staudacher, T., Bagdi, S.-A: Inkompatibilitäten in erythromycinhaltigen Zubereitungen. PZ-Prisma 7, (2000) 213 –222.