Migräne: CGRP-Antagonismus – neuer Therapieansatz?

Migränepatienten sind nicht nur durch die oft mehrere Stunden dauernden Kopfschmerzattacken, sondern auch durch Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Geräuschempfindlichkeit stark beeinträchtigt. Durch die Einführung der Triptane in die Migränetherapie konnte zwar die Behandlung verbessert werden, viele Patienten sprechen jedoch nur unzureichend darauf an oder sind durch unerwünschte Wirkungen dieser Substanzklasse beeinträchtigt, weshalb nach neuen Therapieansätzen gesucht wird.

CGRP-Rezeptor als neues Target

Als mögliches neues Target in der Migränetherapie wurde der CGRP-Rezeptor identifiziert. Nach neuesten Erkenntnissen spielt die Freisetzung des vasoaktiven Neuropeptids Calcitonin gene-related peptid (CGRP) aus dem humanen Trigeminusnerv eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Migräne. CGRP besitzt vor allem vasodilatatorische und entzündungsvermittelnde Eigenschaften.

Es reguliert den Blutfluss zum Gehirn und schmerz-sensitiven Hirnhäuten und führt zur Freisetzung von inflammatorischen Substanzen aus Mastzellen in diesen Regionen. Bisherige Untersuchungen an Migränepatienten haben diese Hypothesen bestätigt, indem sie zeigen konnten, dass bei diesen Patienten kraniale CGRP-Spiegel erhöht sein können und eine CGRP-Infusion eine Migräneattacke triggern kann.

Hochaffiner Antagonist gefunden

Bei BIBN 4096 BS handelt es sich um einen nicht-peptidischen Antagonisten mit einer hohen Affinität und Spezifität zum CGRP-Rezeptor. In früheren Untersuchungen hatte sich bereits gezeigt, dass die Substanz wenigstens so effektiv wie die Triptane in der Lage ist, die Dilatation intrakranialer Gefäße zu blockieren oder umzukehren sowie die neurogene Entzündung nach Stimulation des Trigeminusnerves zu behindern.

Ziel einer multizentrischen doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten "Proof-of-concept"-Studie war es, die Effektivität, Sicherheit und Verträglichkeit dieser Substanz an Migränepatienten zu prüfen. Die 126 an der Studie beteiligten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Migräne erhielten entweder BIBN 4096 BS in einer Dosis von 0,25, 0,5, 1, 2,5, 5 oder 10 mg als 10-minütige Infusion (n = 85) oder Plazebo (n = 41).

Primärer Endpunkt war das Ansprechen auf die Therapie, definiert als Reduktion eines mittelschweren oder schweren Kopfschmerzes auf einen nicht vorhandenen oder milden Schmerz innerhalb von zwei Stunden. Zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderem die Verbesserung von Symptomen wie Übelkeit, Schwindel, Licht- und Geräuschempfindlichkeit.

Ergebnisse vielversprechend

Die meisten der untersuchten Patienten (n = 32) hatten eine 2,5-mg-Dosis des Antagonisten erhalten, die Ansprechrate betrug dabei 66 Prozent (21 Patienten), unter Plazebo dagegen nur 27 Prozent (11 von 41 Patienten), der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,001). Die Wirkung setzte bereits nach 30 Minuten ein. Die Gesamt-Nebenwirkungsrate lag unter BIBN 4096 BS bei 20 Prozent, unter Plazebo bei 12 Prozent, häufigste Nebenwirkung war Parästhesie.

Obwohl die Patientenzahl in der Studie relativ klein war, konnte damit ein Dosisbereich eingegrenzt werden, der in zukünftigen klinischen Studien Anwendung finden kann. Die Studie lieferte außerdem Hinweise darauf, dass der Antagonist frei von vasokonstriktorischen Eigenschaften sein könnte. Wenn sich dies in zukünftigen Studien bestätigt, wäre damit eine Überlegenheit gegenüber den Triptanen gegeben, die bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Anamnese (z. B. Angina pectoris, Herzinfarkt) unter anderem wegen der vasokonstriktorischen Wirkung auf Koronargefäße kontraindiziert sind.