Dermatologische Therapien – mehr Qualität und Innovationen

Qualitätsmanagement verbessert Rezepturen

Auf die Arbeit in Apotheken zielte insbesondere ein Symposium zur Herstellung und Qualitätssicherung dermatologischer Rezepturen. Nach Einschätzung von Dr. Andreas Kiefer, Koblenz, Vizepräsident der Apothekerkammer Rheinland-Pfalz, verbessert der zunehmende Einsatz von Qualitätsmanagementsystemen (QMS) in Apotheken und das damit verbundene Bewusstsein für die qualitätsrelevanten Arbeitsschritte die Qualität von Rezepturen. Auch wenn die Herstellung einer guten Rezeptur nicht zwingend ein QMS voraussetzt, stärkt ein QMS das Vertrauen, dass in einer Apotheke alle Beschäftigten konsequent qualitätsorientiert arbeiten. So gehe es letztlich darum, von behaupteter zu dokumentierter Qualität zu kommen.

Zu den inhaltlichen Aspekten der Qualitätsorientierung gehört die systematische Kommunikation innerhalb der Apotheke und zwischen den Heilberufen. Dabei sollten relevante Informationen stets schriftlich ausgetauscht werden, damit alle Beteiligten einen einheitlichen Informationsstand haben. Der Zwang zur Dokumentation, der noch vor wenigen Jahren entschieden abgelehnt wurde, werde inzwischen in Apotheken mit QMS als Selbstverständlichkeit akzeptiert.

Die Prüfung der Rezepturen gewinnt an Bedeutung. Kein Arzneimittel sollte ohne Endproduktkontrolle freigegeben werden. Insbesondere halbfeste Zubereitungen, die in Rührwerken hergestellt werden, sollten auf Homogenität geprüft werden, um beispielsweise Pulvernester in der Nähe der Antriebswelle auszuschließen. Der Trend zur Qualitätssicherung in Deutschland zeigt sich an der wachsenden Teilnahme von Apotheken an entsprechenden Ringversuchen. Die Abgabe der Arzneimittel und die dabei zu vermittelnden Informationen sollten sich an den Bedürfnissen der Patienten orientieren. Idealerweise können diese durch Kundenbefragungen ermittelt werden.

Bisher ist in etwa 6% der deutschen Apotheken ein QMS von einer Apothekerkammer oder einer kammernahen Organisation zertifiziert worden. Hinzu kommt eine unbekannte Anzahl anderer Zertifizierungen. Doch sollte dies nicht allein als Maßstab für die Umsetzung der Qualitätsmanagement-Idee gelten, denn viele Apotheker haben an Einführungsveranstaltungen teilgenommen und erarbeiten ein QMS, das aber noch nicht zertifiziert ist. Auch in solchen Apotheken sind die Gedanken des Qualitätsmanagements häufig selbstverständlich, zumal sie eine inhaltliche Voraussetzung für die konsequente Umsetzung neuer Versorgungsformen darstellen, beispielsweise für die Integrierte Versorgung gemäß dem dreiseitigen Vertrag mit der Barmer Ersatzkasse und den Hausärzten. Letztlich machen solche Verträge besser als behördliche Zwangsmaßnahmen deutlich, wie wichtig die Etablierung von QMS in Apotheken ist.

Qualitätssicherung durch Prüfungen, ...

Ausgehend von der zunehmenden Bedeutung der Endproduktkontrolle für Rezepturen, stellte Dr. Hans-Ulrich Plener, Tuttlingen, Erfahrungen mit der digitalen Bildanalyse lichtmikroskopischer Aufnahmen von Prüfmustern dermatologischer Rezepturen vor. Das Konzept zielt auf reproduzierbare und praxistaugliche Tests für die Partikelgröße und -verteilung von mikronisierten Ausgangsstoffen und von dispergierten Stoffen in halbfesten Zubereitungen. Durch digitale Fotografie sind die mikroskopischen Ergebnisse gut dokumentierbar. Für eine systematische Auswertung bieten sich Softwarelösungen aus der Mikrobiologie an, weil das manuelle Zählen und Messen der Partikel nicht praktikabel ist. Bevor sich dies als Standardverfahren für Apotheken anbietet, ist jedoch noch einige Entwicklungsarbeit erforderlich.

... hochwertige Ausgangsstoffe ...

Als weiteren Baustein für die Qualität von Rezepturen beschrieb Dr. Holger Reimann, Eschborn, Anforderungen an die Ausgangsstoffe. Die meisten Ausgangsstoffe für Rezepturen sind schnell in geeigneten Mengen und mit aussagekräftigen Prüfbelegen erhältlich, aber in besonderen Fällen führen spezielle Anforderungen zu Problemen. So ist beispielsweise Tretinoin nicht mikrofein erhältlich. Stattdessen sollte ein Konzentrat hergestellt und dies mit einer Salbenmühle bearbeitet werden. In anderen Fällen werden mikrofeine Pulver in Dosen mit Schnappverschlüssen geliefert, die beim Öffnen zu einer Staubwolke der möglicherweise mutagenen oder kanzerogenen Substanzen führen.

Vorteilhaft sind Vorverreibungen für Substanzen mit problematischen Korngrößen, die nach dem Typ der herzustellenden Zubereitung differenziert sein sollten. Bei anderen Substanzen führen unrealistische Qualitätsanforderungen der Arzneibuchmonographien zu Versorgungsproblemen. Dann kann alternativ auf Anforderungen gemäß DAC oder alten Arzneibüchern zurückgegriffen werden, Hausnormen der Hersteller sollten nur in Ausnahmefällen akzeptiert werden.

Insgesamt bietet die klassische Rezeptur nach Auffassung von Reimann zahlreiche Ansatzpunkte für die Optimierung der Qualität und Potenzial für vielfältige Produkte. Daher sollten die Apotheker skeptisch gegenüber "Modewellen" neuartiger und schwer beherrschbarer Zubereitungsformen in der Rezeptur, wie beispielsweise Liposomen oder Nanoemulsionen, sein.

... und angemessene Arbeitsbedingungen

Gemäß Untersuchungen von Friederike Schüller, Bonn, erfüllt die mikrobielle Qualität der in Apotheken hergestellten nicht sterilen Rezepturen die gängigen Anforderungen. Auch die mikrobielle Belastung der Luft, der Rezepturgeräte und der sonstigen Einrichtungsgegenstände ist zumeist akzeptabel. Doch haben ihre Untersuchungen auch gezeigt, wo die wesentlichen Einflüsse und in einzelnen Fällen auch Schwachpunkte liegen.

Personen sind die größte Quelle für die Verkeimung. Niemand sollte bei der Herstellung in Richtung auf ein offenes Produkt sprechen. Die Hände sollten vor der Herstellung zumindest gewaschen, besser desinfiziert werden. Auch sauber wirkende Kittel sollten regelmäßig gewechselt werden, weil die Keimzahlen auf Kitteln schon beträchtlich ansteigen, bevor Verschmutzungen sichtbar werden.

Der in mikrobiologischer Hinsicht weitaus problematischste Ausgangsstoff ist das Wasser. So ist beispielsweise ein mit heißem Wasser ausgespültes Standgefäß kein geeigneter Aufbewahrungsort für Wasser, weil der Biofilm an der Glasinnenwand so nicht entfernt werden kann.

Zur Sicherung der Qualität reicht es nicht aus, geeignete Maßnahmen anzuordnen. Auch ihre praktische Durchführung muss organisiert und schriftlich festgelegt werden. Die Durchführung muss dokumentiert und kontrolliert werden. Außerdem sollten mögliche Schwachstellen durch Selbstinspektionen aufgedeckt werden.

Vielfältiges Vitamin D

Auf einen weiteren Interessentenkreis zielte das wissenschaftliche Hauptprogramm, bei dem neue therapeutische Targets und andere Innovationen im Vordergrund standen. Dr. Inge Schuster, Wien, beschrieb das Konzept und die Perspektiven des Einsatzes selektiver Inhibitoren von Vitamin-D-Hydroxylasen. Vitamin D hat vielfältige Wirkungen an verschiedenen Organsystemen, beispielsweise für die Knochenhomöostase, gegen Rachitis, bei der Proliferation und Apoptose von Zellen, zur Immunmodulation und zur Neuroprotektion, denn der Vitamin-D-Rezeptor kommt in fast allen Zellen vor. Diese Vielfalt macht den Rezeptor als pharmakologisches Target interessant, wirft aber zugleich das Problem unerwünschter Wirkungen an den jeweils anderen Organsystemen auf, wobei das kalzämische und damit toxische Potenzial im Vordergrund steht.

Die Wirkform Vitamin D₃ (Calcitriol) begrenzt intrazellulär ihre eigene Wirksamkeit, indem sie sehr schnell das Cytochrom-P450-Enyzm CYP24 (24-Hydroxylase) induziert, das das Vitamin zu einem inaktiven Metaboliten hydroxyliert. Die Hemmung von CYP24 verspricht eine verstärkte Wirkung des endogen aktiven Vitamin D – ohne zusätzliche Zufuhr von Vitamin D oder Analoga und damit ohne kalzämische Wirkung. Doch dürfen die CYP24-Inhibitoren nicht auch das nahe verwandte Enzym CYP27B1 hemmen, das die Bildung des Calcitriols aus den Vorläuferformen katalysiert.

Solche selektiven CYP24-Inhibitoren wurden bereits gefunden, haben sich in ersten Studien bewährt und den antiproliferativen Effekt des Vitamin D verstärkt, beispielsweise bei Psoriasis. Zudem ist CYP24 möglicherweise ein Onkogen, da es in vielen Tumoren verstärkt vorliegt. Möglicherweise begünstigt eine Dysbalance zwischen Vitamin-D-Bildung und -Abbau die Entstehung von Tumoren, was weitere Einsatzmöglichkeiten für CYP24-Inhibitoren eröffnen würde.

PPAR – Targets für neue Arzneistoffe

Weitere mögliche Arzneitargets der Zukunft könnten die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) sein, über die Prof. Dr. Wen-Chieh Chen, Kaohsiung (Taiwan), berichtete. PPAR wirken als Transkriptionsfaktoren wesentlich auf die Zelldifferenzierung von Adipozyten und Talgdrüsenzellen und nehmen damit auch Einfluss auf die Bildung von Lipiden und Steroiden in der Haut. Die verschiedenen Subtypen der PPAR in unterschiedlichen Zellen bilden jeweils Heterodimere mit dem 9-cis-Retinsäure-Rezeptor. Außerhalb der Dermatologie sind bereits Arzneistoffe etabliert, die an verschiedene PPAR-Subtypen binden, beispielsweise die lipidsenkenden Fibrate und die antidiabetischen Glitazone. Für die Dermatologie erscheint Akne als naheliegende Indikation, da sie durch eine Beeinflussung der Synthese der Hautlipide therapiert werden könnte. Doch sind die bisherigen Forschungsergebnisse dazu so widersprüchlich, dass sogar noch unklar ist, ob ein agonistischer oder ein antagonistischer Effekt auf den PPAR anzustreben ist und ob die Rezeptoren in Talgdrüsen überhaupt selektiv angesprochen werden können.

Dennoch betonte auch Prof. Dr. Matthias Schmuth, Innsbruck, das Potenzial der PPAR als Targets neuer Arzneistoffe. Wie für andere erst in jüngerer Zeit entdeckte nukleäre Hormonrezeptoren wird auch für die PPAR angenommen, dass jeder Rezeptorsubtyp einen speziellen Signaltransduktionsweg reguliert. Es ist auch davon auszugehen, dass unterschiedliche Liganden differenzierte Wirkungs- und Nebenwirkungsprofile aufweisen.

Da diese Rezeptoren durch DNA-Sequenzvergleiche entdeckt wurden, sind sie zumeist eher als ihre natürlichen Liganden bekannt, weshalb auch die Suche nach Arzneistoffen für diese Rezeptoren neue Wege beschreiten muss.

Neue Wirkungsweisen

Neue Erkenntnisse zu einer bereits bekannten Substanz beschrieb Priv.-Doz. Dr. Oliver Werz, Frankfurt/Main, der Hyperforin aus Hypericum perforatum als Inhibitor der Cyclooxygenase-1 (COX-1) und 5-Lipoxygenase (5-LO) untersucht hat. Die Enzymhemmung erklärt die antiinflammatorischen Eigenschaften von Hyperforin, die sich bei praktikablen Konzentrationen zeigen. In Thrombozyten wird COX-1 durch Hyperforin sogar stärker als durch ASS gehemmt, auf COX-2 wirkt Hyperforin dagegen nicht. Die Wirkungen auf COX-1 und 5-LO konnten sowohl in intakten Zellen als auch in zellfreien Systemen gezeigt werden. Durch die kombinierte Wirkung auf die beiden Enzyme verspricht Hyperforin therapeutische Möglichkeiten bei Entzündungen und Allergien, die mit der vermehrten Bildung von Eikosanoiden zusammenhängen.

Imiquimod wird bereits erfolgreich zur topischen Therapie von Warzen und von Hauttumoren benutzt, doch ist sein Wirkungsmechanismus noch nicht völlig aufgeklärt, wie Prof. Dr. Eggert Stockfleth, Hamburg, erläuterte. Als Toll-like-Rezeptor-7-Agonist wird Imiquimod den Immunresponsemodifiern zugeordnet. Kürzlich konnte an Keratinozyten und Fibroblasten in Gewebekulturen gezeigt werden, dass Imiquimod auch Apoptose auslösen kann. Daher wird vermutet, dass auch die antivirale und antineoplastische Aktivität mit apoptotischen Prozessen zusammenhängt.

Technologische Innovationen

Neben neuen Wirkstoffen bieten auch neue Applikationsvarianten Perspektiven für Therapieverbesserungen. Als möglichen Penetrationsförderer für Dermatika stellte Prof. Dr. Claudia Valenta, Wien, das u. a. in Äpfeln enthaltene Phloretin vor. In verschiedenen Hautmodellen wurde die Permeation von Natriumfluorescein und Lidocain durch die Haut verbessert, wenn die Haut 12 Stunden zuvor mit Phloretin imprägniert wurde oder die Formulierung selbst Phloretin enthielt. Außerdem wirkt Phloretin antioxidativ.

Dr. Constantia Kritsch, Wien, beschrieb ein tablettenähnliches mukoadhäsives Abgabesystem, das an einer Schleimhaut haftet. Das untersuchte Chitosan-Thioglykolsäure-Konjugat wird mit Clotrimazol beladen und soll zur vaginalen antimykotischen Therapie dienen. Durch Interaktionen zwischen den ionischen Strukturen des Abgabesystems und der Schleimhaut soll der Wirkstoff gezielt in die Schleimhaut anstatt in die sonstige Umgebung abgegeben werden.

Die Mukoadhäsion verspricht gegenüber anderen Applikationskonzepten eine verlängerte Anhaftungsdauer, verbesserte Absorption, verringerten enzymatischen Abbau und damit eine bessere Bioverfügbarkeit. In Untersuchungen an Vaginalschleimhaut vom Rind wurden die erwartete gute Anhaftung für Polymere mit vielen Thiolgruppen bestätigt. Damit bietet sich das Konjugat als langanhaftende Darreichungsform für die vaginale Anwendung an. Eine Grenze für das Konzept dürfte die ständige Regeneration aller Schleimhäute bilden.

Bei den Untersuchungsmethoden für die Haut, die zu diagnostischen Zwecken oder in der Forschung eingesetzt werden, besteht ein Trend zu nicht-invasiven Verfahren. So beschrieb Dr. Thomas Herrling, Berlin, die Messung von UV-induzierten freien Radikalen in der menschlichen Haut, die über die Elektronenspinresonanz in vivo und in Echtzeit möglich ist.

Dr. Paul-G. Sator, Wien, zeigte, dass die Verdünnung der Haut, die durch Alterung oder durch eine Photochemotherapie (PUVA) bei Psoriasis-Patienten ausgelöst wird, mit hochfrequentem Ultraschall nachgewiesen werden kann. Eine wesentlich feinere Darstellung der Haut mit einer Auflösung von vier Mikrometern erlaubt dagegen die optische Kohärenztomographie, die Priv.-Doz. Dr. Julia Welzel, Augsburg, darstellte.

Allergisch gegen Lanolin?

Unmittelbar relevant für die praktische Arbeit in der Apotheke dürften die Ausführungen von Prof. Dr. Werner Aberer, Graz, zur klinischen Bedeutung von Epikutantest-Reaktionen auf Lanolinalkohol sein. Eintragungen in Allergiepässen werden aufgrund einer einfachen Kausalbeziehung vorgenommen: Wenn ein potenzielles Allergen im Epikutantest eine Reaktion hervorruft, gilt der Proband als allergisch dagegen. Bei Lanolinalkohol wurden Sensibilisierungsquoten von über 4% beschrieben, dennoch bezeichnet der Amerikaner Kligman eine Allergie gegen Lanolinalkohol als "Mythos". Diesem Widerspruch ging Aberer nach.

Nach Einschätzung von Aberer kann unter den okklusiven Bedingungen des Epikutantests auch eine nur irritierende Substanz eine leicht positive Reaktion auslösen. Doch gerade unter den vermeintlichen Lanolinallergikern zeigen relativ viele nur eine einfach positive Reaktion. Außerdem ist Lanolinalkohol in den Testsystemen wesentlich höher konzentriert als in gängigen Produkten und als Naturprodukt in vielen unterschiedlichen Qualitäten im Handel. Aberer führte an 58 Personen, die im Epikutantest auf Lanolinalkohol positiv reagiert hatten, einen Gebrauchstest mit lanolinhaltigen Produkten durch. Hier reagierten nur 16 Personen klar positiv, 42 Personen dagegen nicht.

Einfach positive Tests gegen Lanolin sollten daher möglichst sorgfältig interpretiert oder weiter abgesichert werden, bevor eine Allergie gegen diese wichtige Substanz diagnostiziert wird. Doch sollten solche Patienten Lanolinprodukte nicht auf Ekzemen und nicht okklusiv anwenden. Dagegen sprechen stärkere Reaktionen im Epikutantest, die als zweifach oder dreifach positiv bezeichnet werden, für eine Allergie gegen Lanolinalkohol, die demnach durchaus vorkommt und kein "Mythos" ist.

Evidenzbasierte Kosmetologie

Ausgehend von der evidenzbasierten Medizin (EBM) regte Prof. Dr. Hans Christian Korting, München, eine analog anzuwendende evidenzbasierte Kosmetologie an. Er stellte die EBM vor und wies dabei auf verbreitete Missverständnisse hin. EBM bedeutet den angemessenen Gebrauch des gegenwärtig besten Wissensstandes für den jeweils individuellen Fall. Sofern keine randomisierten Studien oder Metaanalysen zur in Frage kommenden Therapie vorliegen, ist anderes Erkenntnismaterial zu verwenden. Korting machte auch deutlich, dass die Überlegenheit randomisierter klinischer Studien bisher nicht in einer randomisierten Untersuchung nachgewiesen wurde. Daher gilt: "Evidence-based medicine is not evidence based."

Dennoch sollte das Konzept in der Dermatotherapie genutzt und auch auf die Dermokosmetik übertragen werden. Dass dies möglich ist, zeigen verschiedene erfolgreiche Studien zu dermatologischen Erkrankungen und vereinzelte Untersuchungen zu kosmetologischen Zielsetzungen. So erwies sich eine 2%ige Coffein-Liposomen-Creme im Gegensatz zur 1%igen Variante als wirksam gegen Cellulite, und eine stabilisierte 5%ige Vitamin-C-Creme verbesserte den Zustand lichtgeschädigter Altershaut.

Eine bereits 1991 durchgeführte Arbeit zu einer 0,25%igen Creme mit einem Extrakt aus Centella asiatica gegen Schwangerschaftsstreifen wurde als erste kosmetologische Studie von der Cochrane Collaboration nach den Kriterien der EBM anerkannt. Damit steht nach Auffassung von Korting für die Kosmetik ein Instrumentarium bereit, um die vom europäischen Kosmetikrecht geforderten Untersuchungen zu deklarierten Wirkversprechen aussagekräftig zu belegen. Er ist daher optimistisch, dass sich dieses Konzept in der Kosmetik bald etablieren wird. Dies würde die Entwicklung neuer Fragebögen erfordern, in denen die hier relevanten Kriterien abgefragt werden.

Ulcus cruris: moderne Kompressionstherapie

Ein eigenständiges Symposium befasste sich mit der Therapie chronischer Wunden am Beispiel des Ulcus cruris venosum. Prof. Dr. Hugo Partsch, Wien, betonte die große Bedeutung der Kompression und einer phasengerechten feuchten Wundversorgung für die Abheilung von Unterschenkelgeschwüren. Die Kompression vermindert die venöse Hypertonie; dies wirkt heilend und beugt einem Rezidiv vor.

Wie in einer Studie gezeigt wurde, sind für die Kompression keine aufwändigen vierfach gelegten Bandagen erforderlich, die nur einmal verwendet werden können. Die gleichen Erfolgsraten lassen sich mit wiederverwendbaren Kurzzugbinden erreichen. Der Andruck einer Kurzzugbinde am distalen Unterschenkel sollte mindestens 50 bis 60 mm Hg betragen. Er nimmt durch die schnelle Entstauung des Beines innerhalb einer Stunde um 25 bis 30% ab, sodass der Verband auch im Liegen gut toleriert wird. Dies ist ein Vorteil gegenüber Langzugbinden, die im Liegen nachziehen und ihren Ausgangsdruck weitgehend beibehalten. Diese sollten bei einem Druck um 40 mm Hg angelegt werden, damit sie auch im Liegen noch toleriert werden.

Ein weiterer Vorteil der Kurzzugbinden ist ihre höhere "Stiffness", d.h. die größere Druckzunahme im Verhältnis zur Umfangzunahme des Beines, die den Arbeitsdruck beim Gehen erhöht. Als weitere Anforderungen an einen guten Kompressionsverband bezeichnete Partsch ausreichenden Druck während einiger Tage, Waschbarkeit, Wiederverwendbarkeit und einfache Anwendung.

Frühe Therapie senkt Kosten

Angesichts der großen Häufigkeit und vergleichsweise langen Therapiedauer der Unterschenkelgeschwüre stellte Prof. Dr. Matthias Augustin, Hamburg, die wesentlichen Bedingungen für eine gesundheitsökonomisch vorteilhafte Therapie dar. Demnach ist die ambulante Behandlung in qualifizierten Wundzentren beim unkomplizierten Ulcus cruris gegenüber der stationären Therapie überlegen. Eine frühzeitige qualifizierte Therapie ist wirtschaftlich günstiger als eine längere Behandlung durch nicht spezialisierte Ärzte, wobei höhere Kosten beim Behandlungsbeginn durch einen kürzeren Behandlungsverlauf und eine längere rezidivfreie Zeit überkompensiert werden.

Als wichtige ökonomische Einflussgröße erweist sich die Compliance. Niedrigpreisige Kompressionssysteme, die nicht akzeptiert werden, können daher unwirtschaftlich gegenüber teureren Systemen mit hohem Tragekomfort, geringerem Ruhedruck und weniger schmerzhafter Anwendung sein.

Wohin führt die Nutzenbewertung?

Welche Folgen wird die neue Nutzenbewertung für Arzneimittel in Deutschland haben? Und welche Folgen hat das GMG schon jetzt für die Versorgung der Patienten? Diese Fragen standen im Mittelpunkt des gesundheitsökonomischen Symposiums der Fachgruppe Dermatotherapie der GD.

Die bisherigen Erwartungen zur Arbeit des neu gegründeten deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ordnete Prof. Dr. Barbara Sickmüller, Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI), Berlin, in den europäischen Zusammenhang ein. Nach einer europaweiten Umfrage werden in 17 EU-Staaten sowie in Norwegen und in der Schweiz klinische und pharmakoökonomische Daten über Arzneimittel für die Marktregulierung verpflichtend eingefordert. Sie dienen

• zur Preisbildung in Belgien, Frankreich, Italien, Lettland, Litauen, Österreich, der Schweiz und Slowenien,
• zur Regelung der Erstattungsfähigkeit in Belgien, Estland, Finnland, Griechenland, Italien, Lettland, Litauen, den Niederlanden, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, der Schweiz, Tschechien und Ungarn
• und als Grundlage für Empfehlungen in England und Wales.

Darüber hinaus können solche Daten in weiteren europäischen Ländern bei behördlichen Entscheidungen über Preise und über die Erstattungsfähigkeit von Arzneimitteln auf freiwilliger Grundlage herangezogen werden. Die Vielfalt der formalen Detailregelungen und die jeweils nationale Interpretation der Kosten- und Outcome-Daten vor dem Hintergrund der jeweiligen Gesundheitssysteme führt zu einem "Flickenteppich" unterschiedlicher Regelungen, der die Arbeit der international tätigen Unternehmen der Pharmaindustrie erschwert. Weitgehender Konsens herrscht jedoch über die getrennte Betrachtung der Wirkung eines Medikaments unter den idealtypischen Bedingungen klinischer Studien ("efficacy") und seiner Wirksamkeit unter den realen Bedingungen des Alltags ("effectiveness"). Letztere kann naturgemäß erst nach der Markteinführung beurteilt werden. Dazu sollten nach Einschätzung von Sickmüller vorzugsweise Anwendungsbeobachtungen dienen. Da diese Studienform meist wenig Anerkennung findet, sollte sie methodisch weiter entwickelt werden.

Kriterien für die Arbeit des IQWiG

Nach Darstellung von Sickmüller favorisiert der BPI die "effectiveness" als maßgebliches und patientenorientiertes Kriterium. Dagegen ließen die bisherigen Äußerungen aus dem IQWiG erkennen, dass dort primär auf den "Nutzen" in klinischen Studien, d.h. auf die "efficacy" abgestellt wird, ohne die andere Definition des Nutzens für die Patienten zu beachten. Doch sind die klinischen Studien Gegenstand des Zulassungsverfahrens, und die Betrachtung des IQWiG sollte gerade kein zweiter Aufguss der Zulassung werden.

Darüber hinaus mangele es dem angekündigten Verfahren des IQWiG an Transparenz. In der europäischen Transparenzrichtlinie 89/105/EC werden von den nationalen Bewertungsverfahren für Arzneimittel vorgegebene Kriterien, Anhörungsrechte für die betroffenen Unternehmen und die Notwendigkeit der Begründung von Entscheidungen gefordert. Diese Regelungen werden in Deutschland nicht eingehalten.

Dagegen wird argumentiert, das IQWiG gebe nur Empfehlungen. Die Entscheidungen trifft der Gemeinsame Bundesausschuss, der aber seinerseits auf die Bewertung des IQWiG zurückgreifen dürfte. Der BPI will die Arbeit des neuen Instituts sorgfältig beobachten. Falls erforderlich, so Sickmüller, werde die pharmazeutische Industrie die Transparenz des Verfahrens und die Klarheit der Kriterien gerichtlich einklagen, wie dies vor drei Jahren in Österreich in einer vergleichbaren Situation geschehen ist.

Hohe Patientenbelastung durch das GMG

Ein gesundheitspolitisches Thema, das ebenfalls weit über die Dermatologie hinaus relevant ist, aber die dermatologischen Patienten in besonderer Weise betrifft, ist der Ausschluss der meisten OTC-Arzneimittel von der Erstattungsfähigkeit durch die GKV. Wenig mehr als ein Jahr nach Inkrafttreten des GMG stellte Prof. Dr. Matthias Augustin, Hamburg, erstmals Daten vor, die die Wirkung der neuen Regelungen über ein ganzes Jahr dokumentieren.

Während der gesamte Arzneimittelumsatz 2004 in Deutschland gegenüber dem Vorjahr um 0,6% auf 20,2 Mrd. Euro stieg, ging der Umsatz für Dermatika (definiert als ATC-Gruppe) um 8,6% auf 558,1 Mio. Euro zurück. Davon wurden nur 263,0 Mio. Euro – das sind 24,3% weniger als im Vorjahr – von der GKV finanziert. Der Umsatz ging bei verschreibungspflichtigen Dermatika um 4,6% auf 195,2 Mio. Euro und bei nicht-verschreibungspflichtigen Dermatika sogar um 52,5% auf 67,8 Mio. Euro zurück.

Ob die neuen Regelungen zur Substitution von nicht-verschreibungspflichtigen Produkten durch verschreibungspflichtige Arzneimittel geführt haben, kann aus den summierten Daten nicht beantwortet werden, doch seien Indizien für einen solchen Effekt erkennbar, beispielsweise bei Antihistaminika. Dagegen sind die finanziellen Auswirkungen für die Patienten leicht zu errechnen.

Durch den Ausschluss nicht-verschreibungspflichtiger Arzneimittel aus der Erstattungsfähigkeit wird die vielfach notwendige Basistherapie von Hauterkrankungen nicht mehr von der GKV bezahlt. Bei großflächiger Behandlung von Ichthyosis, Psoriasis oder atopischem Ekzem können dafür Kosten von jährlich bis zu 2500 Euro anfallen, in Extremfällen noch mehr. Da die Ausgaben der Patienten für diese Arzneimittel nicht durch die 1%- oder 2%-Klausel gedeckelt werden, ist der Betrag nach oben unbegrenzt.

Nach einer Befragung in Hochschulambulanzen gibt die Hälfte der Psoriasispatienten über 600 Euro pro Jahr für die Basistherapie aus. Andere Patienten unterlassen die Basistherapie aus Geldmangel, sodass sich die Krankheiten verschlimmern und teurere Arzneimittel erforderlich werden. Demnach erwartet Augustin nicht, dass der Ausschluss der OTC-Arzneimittel aus der Erstattungsfähigkeit die Arzneimittelausgaben der GKV im Bereich der Dermatologie langfristig senken wird. Interventionen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) zur Erweiterung der Ausnahmeliste sind jedoch bisher erfolglos geblieben, weil Harnstoff vom Gemeinsamen Bundesausschuss nicht als Therapiestandard akzeptiert wird.

Nach Einschätzung von Augustin sollte stärker kommuniziert werden, dass viele dermatologische Erkrankungen für große Kosten bei Krankenversicherungen und Patienten verantwortlich sind und zu großen Einbußen an Lebensqualität führen, wie durch jüngere Studien vielfach gezeigt wurde.

Wirkungsvolle Prävention

Auch Erkrankungen, die von den nicht Betroffenen als weniger bedeutsam eingestuft werden und die nicht lebensbedrohlich sind, können durch die hohe Zahl der Patienten gesellschaftlich sehr relevant sein, wie Prof. Dr. Thomas L. Diepgen, Heidelberg, erläuterte. Eine Umfrage unter Personen im Alter von 20 bis 60 Jahren ergab, dass etwa 43% der Befragten in den zurückliegenden 12 Monaten eine behandlungsbedürftige Hauterkrankung hatten. So sind Hauterkrankungen in einer gesamtgesellschaftlichen Betrachtung für einen beträchtlichen Verlust an Lebensqualität verantwortlich.

Auch die Prävention dermatologischer Erkrankungen kann erhebliche ökonomische Effekte haben, wie Diepgen am Beispiel der berufsbedingten Dermatosen zeigte. Diese machen etwa ein Drittel aller gemeldeten Berufskrankheiten aus, doch ist eine hohe Dunkelziffer zu vermuten. Die direkten Kosten dieser Erkrankungen, d.h. die Kosten für die Behandlung, machen nur etwa ein Sechstel der Gesamtkosten aus. Wesentlich höher sind die indirekten Kosten für den Produktionsausfall, Umschulungen und Entschädigungszahlungen. Hinzu kommt der beträchtliche Verlust an Lebensqualität. Demnach müssten auch die Kosten für Präventionsmaßnahmen stets mit den gesamten Krankheitskosten verglichen werden.

Im Vergleich zu berufsbedingten Rückenerkrankungen besteht nach Einschätzung von Diepgen ein viel zu geringes Bewusstsein für die Bedeutung von Berufsdermatosen und für die mögliche Prävention. Dass eine wirksame Prävention berufsbedingter Hauterkrankungen möglich ist, habe das Beispiel der Frisöre gezeigt. Durch ein eigenes Regelwerk für das Frisörhandwerk, wirksame gesundheitspädagogische Maßnahmen, technische Regeln für sensibilisierende Stoffe und den weitgehenden Verzicht auf Glycerolmonothioglykolat hat sich die Zahl der Fälle und die Höhe der Entschädigungszahlungen von 1994 bis 1998 halbiert. Demnach kann Prävention auch in wirtschaftlicher Hinsicht erfolgreich sein.

Studiengestaltung beeinflusst die Ergebnisse

Welche differenzierten Betrachtungen für die pharmakoökonomische Bewertung der Therapien von Hauterkrankungen erforderlich sind, zeigten beispielhaft die Präsentationen von Dr. Andrea Schlöbe, Freiburg, und Dr. Ralf Cummerow, Hamburg. Schlöbe verglich die Nachbehandlung von Spalthaut-transplantierten Wunden durch eine Fettgaze als Standardtherapie mit der zusätzlichen Anwendung eines Hydrogels mit einem Povidon-Iod-Komplex (Repithel®). Obwohl die Zusatztherapie die Behandlungskosten pro Patient erhöht, senkt sie die Kosten pro gelungener Abheilung unter Berücksichtigung der Transplantatverluste.

Cummerow verglich den Einsatz von Tacalcitol und Calcipotriol bei Psoriasis. Um eine definierte Verbesserung der Symptome zu erzielen, verursacht Tacalcitol durch die nur einmal tägliche Anwendung geringere Kosten als Calcipotriol, obwohl die Heilungsrate bei der zweimal täglichen Anwendung von Calcipotriol höher ist. In der Diskussion wurde deutlich, dass dieses Ergebnis von den Annahmen der Betrachtung abhängt, was die Bedeutung einer differenzierten Auseinandersetzung mit den Methoden und Inhalten pharmakoökonomischer Studien unterstreicht.