SAM-Inhibitor: Natalizumab bei Morbus Crohn

Bei der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn werden weitere wirksame und verträgliche Arzneistoffe für die Induktions- und Erhaltungstherapie benötigt. Ein neuer Kandidat dafür ist Natalizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Alpha-4-Integrin. Natalizumab gehört zu einer neuen Arzneistoffklasse: den Hemmstoffen selektiver Adhäsionsmoleküle (SAM-Inhibitoren).

Zur dauerhaften Entzündung - zum Morbus Crohn - kommt es durch anhaltendes Eindringen von Leukozyten ins Darmgewebe. Indem Natalizumab an das selektive Adhäsionsmolekül Alpha-4-Integrin auf der Oberfläche von Leukozyten bindet, verhindert es das An–docken der Leukozyten an einer Endothelzelle und damit ihren Austritt aus den Blutgefäßen und ihre Einwanderung ins Gewebe.

Mäßige bis schwere Krankheitsaktivität

In einer Phase-III-Studie –(ENACT-1 = Efficacy of Natalizumab as Active Crohn's Therapy) wurde die Wirksamkeit von Natalizumab als Induktionstherapie bei Morbus Crohn untersucht. Teilnehmen konnten Patienten, die seit mindestens sechs Monaten an Morbus Crohn litten. Die Krankheitsaktivität war mäßig bis schwer; der Punktwert des Crohn's Disease Activity Index (CDAI), der von 0 bis 600 reicht, lag zwischen 220 und 450. Die Patienten durften übliche Morbus-Crohn-Medikamente in konstanter Dosis einnehmen. Die Behandlung mit einem TNF-alpha-Blocker musste mindestens drei Monate zurückliegen.

Alle vier Wochen eine Infusion

Randomisiert und doppelblind erhielten die Patienten im Verhältnis 4:1 Infusionen mit 300 mg Natalizumab oder Placebo. Die Infusionen fanden zu Beginn, nach vier und nach acht Wochen statt. Primäres Zielkriterium war ein klinisches Ansprechen nach zehn Wochen, definiert als Rückgang des Crohn's Disease Activity Index um mindestens 70 Punkte.

In einer zweiten Studie (ENACT-2) erhielten Patienten, die auf die Natalizumab-Induktionstherapie angesprochen hatten, randomisiert und doppelblind eine Erhaltungstherapie aus vierwöchentlichen Infusionen mit 300 mg Natalizumab oder Placebo bis Woche 56. Sie wurden bis Woche 60 nachbeobachtet. Primäres Zielkriterium dieser Studie war das anhaltende Ansprechen bis Woche 36. Ein sekundäres Zielkriterium beider Studien war die Krankheitsremission, definiert als ein CDAI unter 150.

An der ersten Studie nahmen 905 Patienten teil, 724 erhielten Natalizumab- und 181 Placebo-Infusionen. 339 Natalizumab-Responder wurden im Verhältnis 1:1 mit Natalizumab oder Placebo weiterbehandelt.

Kein Unterschied in der Induktionsphase, ...

Bis Woche 10 sprachen 56% der Patienten auf die Natalizumab- und 49% auf die Placebo-Therapie an. 37% der mit dem monoklonalen Antikörper und 30% der mit Placebo Behandelten hatten zu diesem Zeitpunkt eine Remission erreicht.

In beiden Wirksamkeitskriterien bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

... aber in der Erhaltungsphase

Wurde die Natalizumab-Behandlung bei Therapie-Respondern über die dritte Infusion hinaus fortgesetzt, kam es zu signifikant besseren Ergebnissen als bei einem Wechsel zu Placebo: 61% der Natalizumab-Patienten gegenüber 28% der Placebo-Patienten sprachen nach 36 Wochen noch immer anhaltend auf die Therapie an. 44% der mit Natalizumab gegenüber 26% der mit Placebo Behandelten hatten zu diesem Zeitpunkt eine Remission erreicht.

Profitieren Untergruppen?

Eine nachträgliche Analyse erfasste Untergruppen der ENACT-1-Studie, in denen die –aktive Entzündung und eine Chronizität der Erkrankung trotz konventioneller Therapien in besonderem Maß vorhanden waren:

• 660 Patienten mit erhöhter Konzentration an C-reaktivem Protein
• 300 Patienten mit aktiver Erkrankung trotz immunsuppressiver Behandlung
• 358 Patienten, die bereits mit TNF-alpha-Blockern behandelt worden waren

Anders als in der Gesamtpopulation erwies sich Natalizumab in diesen Untergruppen als wirksam.

Glucocorticoid-sparende Wirkung

Nach Woche 10 wurde die tägliche Glucocorticoid-Dosis reduziert:

• wöchentlich um 5 mg Prednisolon-Äquivalent, bis 10 mg erreicht waren, danach um 2,5 mg Prednisolon-Äquivalent
• das topisch wirksame Budesonid alle drei Wochen um 3 mg

42% der Patienten, die auf die Natalizumab-Induktionstherapie ansprachen, hatten zu Studienbeginn ein orales Glucocorticoid oder Budesonid eingenommen. In Woche 36 waren 45% dieser Natalizumab-Patienten und 22% dieser Placebo-Patienten der ENACT-2-Studie in Remission und Glucocorticoid-frei.

Tödliche –Nebenwirkung PML

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten während der Induktionstherapie bei 7% beider Behandlungsgruppen auf. Während der Erhaltungstherapie –waren 8% der Natalizumab-Patienten und 10% der Placebo-Patienten betroffen. Ein Patient starb an einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), einer schweren Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems, die durch ein weltweit verbreitetes Polyomavirus (JC-Virus, siehe Kasten) verursacht wird. Der Patient war nach ENACT-1 und -2 offen mit fünf Infusionen Natalizumab weiterbehandelt worden. Das JC-Virus scheint über Leukozyten ins ZNS zu gelangen, wo es die Markscheiden-bildenden Zellen befällt. Als Nebenwirkung von Natalizumab trat eine PML bereits bei zwei Multiple-Sklerose-Patienten auf, ein Patient starb daran. Der monoklonale Antikörper führt vermutlich zu einer vom Körper unkontrollierbaren JC-Virusaktivierung, indem er das Einwandern von Leukozyten ins ZNS verhindert.

Weitere Nebenwirkungen und Immunogenität

Grippe und grippeähnliche Infektionen traten unter der Natalizumab-Erhaltungstherapie häufiger auf als unter Placebo (12% gegenüber 5%, 11% gegenüber 6%). Die Inzidenz akuter Infusionsreaktionen (in ENACT-2 8% gegenüber 7%) und Überempfindlichkeits-ähnlicher Reaktionen (5% gegenüber 2%) war insgesamt niedrig. Solche Reaktionen traten vermehrt bei Patienten auf, die dauerhaft Antikörper gegen Natalizumab bildeten. Durch die Antikörper-Bildung ging auch die Wirksamkeit der Therapie verloren: Keiner der Patienten, die dauerhaft Antikörper gegen Natalizumab bildeten, sprach anhaltend auf die Behandlung an.

Fazit

Demnach bewirkte die Induk–tions–therapie mit Natalizumab in der Gesamtgruppe kein signifikant besseres Ansprechen als Placebo. Das Fortführen der Natalizumab-Behandlung bei Therapie-Respondern nach den ersten drei Infusionen führte jedoch zum höheren dauerhaften Ansprechen nach 36 Wochen als beim Wechsel zu Placebo und zu einem Glucocorticoid-sparenden Effekt. Dem Behandlungsnutzen steht allerdings das Risiko der seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkung progressive multifokale Leukoenzephalopathie gegenüber.