Rundreise durch die Haut

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Frankfurt, betonte, dass die Rezeptur für die Arzneimittelversorgung und zur Demonstration der Kompetenz der Apotheken wichtig ist. Zur Qualitätssicherung bietet das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) die Teilnahme an Ringversuchen an. Diese weisen die Qualität der Rezepturen gegenüber Ärzten, Patienten und Kostenträgern nach und sollen zugleich die Apotheker für Herstellungsprobleme sensibilisieren. Die Beteiligung sei bisher zufriedenstellend und nehme weiter zu. Schubert-Zsilavecz plädierte für die Freiwilligkeit der Ringversuche, prognostizierte aber, dass die Teilnahme vor dem Hintergrund der allgemeinen Entwicklung der Qualitätssicherung in weniger als zehn Jahren verpflichtend sein werde, zumal dies in anderen EU-Ländern heute schon so sei.

Probleme bei den geprüften Rezepturen betrafen überwiegend den Wirkstoffgehalt. Daher sollte verstärkt auf den Einsatz der jeweils richtigen Waage mit angemessener Empfindlichkeit geachtet werden. Bei einigen halbfesten Zubereitungen war auch die Homogenität problematisch, Beanstandungen der mikrobiologischen Qualität waren dagegen sehr selten. Weitere Kriterien in den Ringversuchen sind die galenische Beschaffenheit und die Kennzeichnung. Das Rühren mit der Hand lieferte manchmal sogar bessere Ergebnisse als mit elektrischen Rührwerken, denn auch bei letzteren kommt es auf den richtigen Gebrauch an.

Pharmakovigilanz: mehr Arzneimittelsicherheit

Als weiteren Aspekt der Qualitätssicherung hob Prof. Dr. Petra Thürmann, Wuppertal, die Pharmakovigilanz hervor. Nach unterschiedlichen Daten beruhen zwei bis 20 Prozent aller Krankenhauseinweisungen auf unerwünschten Arzneimittelwirkungen; gemäß Metaanalysen aus den USA erleben dort zehn Prozent der Krankenhauspatienten ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit Arzneimitteln. Dadurch steigen die Verweildauer und die Behandlungskosten durchschnittlich um zwei Tage bzw. 2000 US-Dollar pro Fehler. Nach Einschätzung von Thürmann entstehen die meisten Fehler auf der Ebene der Verordnung durch falsche Dosierungen, übersehene Kontraindikationen oder verwechselte Patienten – Fehler, die vermeidbar sind.

Unter den unerwünschten Wirkungen, die zur Einweisung ins Krankenhaus führen, dominieren die Effekte auf den Gastrointestinaltrakt. Doch auch die Haut ist häufig betroffen, insbesondere nach der Anwendung der Antibiotika Amoxicillin, Ampicillin und Co-trimoxazol. Daneben sind insbesondere Chemotherapeutika, Thrombozytenaggregationshemmer und Diuretika für unerwünschte Wirkungen an der Haut verantwortlich. In den USA verursachen die Nebenwirkungen an der Haut jährlich 100.000 Krankenhaustage, 1 Million Arztbesuche und Kosten von 100 Millionen US-Dollar. Für Deutschland gibt es nur wenige verlässliche Daten zur Morbidität und Pharmakovigilanz.

Die geringe Zahl der Daten schränkt auch die Aussagen zur Sicherheit von Biologicals ein, die Dr. Rotraut Mössner, Göttingen, vorstellte. Für TNF-Antagonisten liegen bisher aus Patientenregistern nur Daten über die rheumatoide Arthritis vor, sie weisen keine erhöhte Gesamtmortalität und kein erhöhtes Risiko schwerer Infektionen aus. Die Sicherheitsbewertung wird oft durch die an sich schon hohe Komplikationsrate der zu behandelnden Erkrankung erschwert. So ist die tendenziell erhöhte Häufigkeit von Lymphomen beim Einsatz von TNF-Antagonisten schwer von dem erhöhten Lymphomrisiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis zu trennen. Hierfür wären größere Patientenregister notwendig.

Photodynamische Therapie

Die erfolgreiche und als Alternative zu chirurgischen Interventionen beliebte photodynamische Therapie bei aktinischer Keratose und oberflächlichem Basaliom kann zu vorübergehenden unerwünschten Wirkungen führen. Darüber sollten die Patienten ausführlich aufgeklärt werden, empfahl Prof. Dr. Percy Lehmann, Wuppertal. 98 Prozent der Patienten empfinden Schmerzen, erstaunlicherweise mit sehr unterschiedlicher Intensität, 90 Prozent entwickeln Erytheme oder Ödeme, die bis zu einer Woche andauern, 80 Prozent haben bis zu zwei Wochen lang Schuppung oder Juckreiz, 26 Prozent Verkrustungen der Haut und zwei Prozent eine generalisierte Pustulation, die sehr unangenehm ist, aber letztlich sogar zu besonders guten kosmetischen Ergebnissen führt.

Die photodynamische Therapie bietet aber auch Perspektiven für ganz andere Indikationen. So beschrieb Dr. Tim Maisch, Regensburg die mögliche Nutzung ihrer antibakteriellen Wirksamkeit, die über reaktiven Sauerstoff vermittelt wird. Nach vielversprechenden Tierversuchen sind bereits Patienten mit Akne oder Ulcus cruris behandelt worden. Ein Vorteil gegenüber der Antibiotikatherapie besteht darin, dass bei diesem Wirkprinzip keine Resistenzen zu erwarten sind.

Gel als technologische Option bei 5-ALA

5-Aminolävulinsäure (5-ALA) wird vielfach für die photodynamische Therapie verwendet. Dabei wird sie im erkrankten Gewebe in photosensibilisierende Porphyrine umgewandelt. 5-ALA wird topisch bei Hauttumoren eingesetzt, kann aber aufgrund ihrer Hydrophilie nur ungenügend in das Gewebe eindringen und ist in den üblichen Zubereitungen relativ instabil. Daher untersuchte Prof. Dr. Claudia Valenta, Wien, neue Zubereitungsformen für diesen Wirkstoff. Als besonders geeignet erwies sich ein schwingendes klares kubisches Gel, das sehr gut durch Schweinehaut permeierte und in der 5-ALA über drei Monate lang stabil war. Mit einer Pflasterformulierung, die zu einem wirkstoffhaltigen Film auf der Haut führt, konnten die Arzneistoffabgabe und die Dosierungsgenauigkeit weiter verbessert werden, hier war aber die Stabilität problematisch.

Salbe ist nicht gleich Salbe

Prof. Dr. Monika Schäfer-Korting, Berlin, präsentierte Untersuchungsergebnisse zur kutanen Resorption und Metabolisierung topisch applizierter Glucocorticoide am Beispiel von Prednicarbat. Dies wird bevorzugt aus Salbe, weniger gut aus Fettsalbe und noch schlechter aus Creme resorbiert. Außerdem wird die Resorption von der Geschwindigkeit der Hydrolyse des C21-Esters in den Keratinozyten beeinflusst. Aufgrund der vielfältigen Einflussgrößen wurden deutliche Unterschiede zwischen dem Originalpräparat Dermatop^® und dem Generikum Prednitop^® gefunden. Als Fettsalbe und besonders als Salbe, nicht aber als Creme penetriert das Original stärker in ein Hautmodell und führt damit zu höheren Wirkstoffkonzentrationen in der Haut. Hinsichtlich der Stabilität der Zubereitung, der Freisetzung und der Permeation durch die Haut wurden weitere Unterschiede festgestellt. So bestätigten die Ergebnisse die Forderung, substanzgleiche topisch angewendete Arzneimittel hinsichtlich ihrer Wirksamkeit individuell zu bewerten.

Als innovativen Ansatz zur deutlichen Verbesserung der kutanen Resorption stellte Schäfer-Korting Lipid-Nanopartikel vor. Allerdings sind noch umfangreiche Untersuchungen nötig, um die Herstellungsbedingungen so zu gestalten, dass sie zu geeigneten und reproduzierbaren Zubereitungen führen.

Auch große Moleküle gehen durch die Haut

Bisher wurde vielfach behauptet, dass Substanzen mit einer Molekularmasse über 500 Dalton kaum in die Haut penetrieren können. Die von Prof. Dr. Anton Stütz, Wien, präsentierten Ergebnisse stellen dies jedoch in Frage. So penetriert topisch appliziertes Cyclosporin A (Molekularmasse 1203) nur unzureichend in die Haut und ist daher systemisch unwirksam. Dagegen permeieren einige untersuchte Cyclosporin-Prodrugs mit positiv geladenen Seitenketten bis zu 50 Mal besser durch Humanhaut, obwohl ihre Molekularmasse höher als die von Cyclosporin A ist. So machen auch diese Untersuchungen deutlich, dass das Penetrations- und Permeationsverhalten von vielen Einflussgrößen abhängt.

Beim Vergleich der Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus penetrierten beide etwa gleich gut in die Haut, aber Tacrolimus permeierte bis zu zehnmal besser durch die Haut als das deutlich lipophilere Pimecrolimus. Durch entzündete Haut begann die Permeation schneller, eine Vorbehandlung mit Corticoiden verstärkte sie, aber die Unterschiede zwischen den beiden Substanzen blieben dabei bestehen, was Stütz als Sicherheitsvorteil für Pimecrolimus interpretiert. Corticoide permeierten etwa 100 Mal stärker durch intakte Haut als Pimecrolimus.

Calcineurininhibitoren mit Potenzial

Über die topische Anwendung der Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus in der Dermatologie und ihr Entwicklungspotenzial berichtete Prof. Dr. Andreas Wollenberg, München. Beide Substanzen wirken beim atopischen Ekzem schnell gegen Hautrötung und Juckreiz, weisen nicht die typischen unerwünschten Effekte der Corticoide auf, können aber zu einem subjektiv unangenehmen Brennen und zur Gesichtsrötung nach Alkoholgenuss führen. Letzteres kann durch vorherige Gabe von Acetylsalicylsäure verhindert werden. Wegen der unklaren Daten zur Photokarzinogenese sollten die Patienten über Lichtschutzmaßnahmen aufgeklärt werden. Die Substanzen lassen sich nach Einschätzung von Wollenberg außerhalb der Zulassung (off label) auch bei Lichen ruber mucosae, perioraler Dermatitis, atopischem Lidekzem, Pyoderma gangraenosum und Lichen sclerosus und möglicherweise weiteren Indikationen einsetzen.

SEGRA – die besseren Corticoide von morgen?

Einen Einblick in die Entwicklung einer neuen Klasse antiinflammatorisch wirksamer Substanzen gab Dr. Heike Schäcke, Berlin. Sie stellte die selektiven Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten (SEGRA) vor. Ihr Konzept beruht auf der gezielten Begrenzung der vom Glucocorticoid-Rezeptor vermittelten Effekte, die grob in die Transaktivierung und die Transrepression von Genen eingeteilt werden. Die Transaktivierung führt zur Synthese antiinflammatorischer Substanzen und löst mehr unerwünschte Effekte aus als die Transrepression, die die Synthese proinflammatorischer Substanzen hemmt. SEGRA wirken mehr über die Transrepression als über die Transaktivierung von Genen; sie haben daher ein günstiges Nebenwirkungsprofil, doch sind sie nicht nebenwirkungsfrei. Die topische Gabe eines SEGRA bei Ratten zeigte gute antiinflammatorische Effekte und weniger unerwünschte Wirkungen als die Applikation herkömmlicher Corticoide.

Ectoin zur Hautpflege

Prof. Dr. Jean Krutmann, Düsseldorf, stellte einen aussichtsreichen Inhaltsstoff für Hautpflegemittel vor: Ectoin (Methyl-tetrahydropyrimidin-carbonsäure). Es kommt in Bakterien vor und schützt sie vor osmolarem Stress; so können die Bakterien beispielsweise die enormen Schwankungen der Osmolarität bei Regenfällen in der Wüste überleben. Ectoin wirkt in vitro entzündungshemmend und stabilisiert Lipide, Proteine und DNA. In einem klinischen Halbseitenvergleich zwischen Nachtkerzenöl allein und in Kombination mit Ectoin zeigte die Kombination signifikant bessere Effekte auf die Hautfeuchte und subjektiv empfundene Beschwerden wie Juckreiz bei atopischer Dermatitis. Die Wirkungsunterschiede können kaum allein auf die Stabilisierung des Nachtkerzenöls durch Ectoin zurückgeführt werden, sondern sprechen für eine eigene Wirksamkeit von Ectoin.

Fußpilz schnell behandeln

Prof. Dr. Hans Christian Korting, München, betonte die große Bedeutung der Einmalbehandlung für Fußpilz vom interdigitalen Typ, der die häufigste Infektionskrankheit in Industrienationen darstellt. Im Vergleich zwischen der täglichen Anwendung von Terbinafin über sieben Tage und einer neuen einmalig anzuwendenden Zubereitung ergeben sich keine wesentlichen Wirksamkeitsunterschiede. Der Vorteil der Einmalanwendung liegt in der Compliance, weil die auf eine Woche ausgelegte Behandlung vielfach zu früh abgebrochen wird, wenn die Symptome abklingen. Dies führt aber nicht zur Abheilung, sodass weiterhin Folgeerkrankungen wie Onychomykose oder Erysipel auftreten können. Nach Einschätzung von Dr. Joachim Kresken kann die schnelle und einfache Behandlung ein wichtiges Argument für den Einsatz in der Selbstmedikation der Tinea pedis sein.

Dr. Ulrich Schäfer, Saarbrücken, erläuterte, dass nach Applikation der einmal anzuwendenden Zubereitung das alkoholische Lösungsmittel verdunstet und ein Film auf der Haut verbleibt. Aus ihm gelangen 60 Prozent des Wirkstoffs innerhalb von zwölf Stunden in die Hornschicht, wo sich ein Wirkstoffdepot ausbildet; gemäß Herstellerangaben dürfen die Füße frühestens 24 Stunden nach der Applikation gewaschen werden. Schäfer nimmt an, dass die einprozentige Zubereitung eine maximal übersättigte Lösung darstellt, weil Zubereitungen mit höheren Wirkstoffgehalten keine besseren therapeutischen Ergebnisse zeigen.

Neues Testkonzept beim Lichtschutz

Die Frage, bis zu welcher Tiefe topisch aufgebrachte Substanzen in die Haut penetrieren, ist vielfach noch unzureichend beantwortet. Prof. Dr. Jürgen Lademann, Berlin, präsentierte hierzu ein neues Untersuchungsverfahren, das die klassische Abrissmethode mit optischer Spektroskopie verbindet. Dabei werden von der gleichen Hautstelle bis zu 50 Klebestreifenabrisse entnommen, sodass die Hornschicht vollständig abgetragen wird. Durch verschiedene Vergleichsverfahren ist es gelungen, die spektroskopisch ermittelte Absorption der entnommenen Hautmenge zuzuordnen und so ein Penetrationsprofil zu erstellen, das die Konzentration einer applizierten Substanz der Hauttiefe der entnommenen Probe zuordnet. So wurden Penetrationsprofile von UV-Filterstoffen aus Sonnenschutzmitteln gewonnen. Dabei konnte gezeigt werden, dass Titandioxid-Partikel zwar in Haarfollikel, aber nicht in das Gewebe einwandern. Lademann erwartet, mit diesem Verfahren ex vivo einen universellen Lichtschutzfaktor für alle relevanten Spektralbereiche ermitteln zu können, ohne dabei auf biologische Effekte wie die bisher gemessene Erythembildung zurückgreifen zu müssen.

Zurzeit ist der auf den UV-B-Schutz bezogene Lichtschutzfaktor das wichtigste Kriterium beim Kauf eines Sonnenschutzmittels, wie Martin Braun, Berlin, aus einer Untersuchung des Verbrauchermagazins "Guter Rat" berichtete. Schon das zweitwichtigste Kriterium ist ein besonderer UV-A-Schutz, weit vor dem Preis oder der Marke. Dies wertete der GD-Vorsitzende Joachim Kresken als Erfolg der Öffentlichkeitsarbeit der GD-Task Force "Licht.Hautkrebs.Prävention."

Bedeutung von UV- und IR-Strahlung

Diese Task Force veranstaltete am Vortag des wissenschaftlichen Hauptprogramms ein Symposium zur Prävention des hellen Hautkrebses. Dass UV-Strahlung an der Entstehung der drei wichtigsten Hautkrebsformen beteiligt ist, wird laut Prof. Dr. Jean Krutmann nicht mehr bezweifelt. Die UV-Strahlung beeinträchtigt verschiedene Funktionen des zellulären Immunsystems, nicht aber die humorale Immunantwort. Sie kann zu fehlerhafter T-Zellaktivierung und zur verstärkten Produktion immunsupprimierender Zytokine wie TNF-α und IL-10 führen. Auf molekularer Ebene wirkt UV-B-Strahlung primär über die Entstehung von Cyclobutanpyrimidin-Dimeren. Diese können mit Hilfe von Photolyase wieder abgebaut werden, was in bestimmten Sonnenschutzmitteln genutzt wird. Die UV-A-Strahlung wirkt vermutlich über oxidativen Stress, allerdings gibt es bisher keine guten Studien über die Schutzeffekte von topischen oder systemischen Antioxidanzien.

Oxidativer Stress vermittelt auch die Wirkung von IR-Strahlung. In diesem Strahlenbereich liegt etwa die Hälfte der auf die Erde treffenden Sonnenenergie, wovon wiederum ein Drittel auf die IR-A-Strahlung (760 bis 1400 nm) entfällt. Diese dringt tiefer als UV-A-Strahlung in die Haut ein und erreicht die Dermis, teilweise sogar die Subkutis. Daher werden der IR-A-Strahlung mittlerweile ebenfalls schädigende Wirkungen zugeschrieben. Krutmann berichtete, dass IR-A-Strahlung in vitro und in vivo die Matrixmetalloproteinase-1 aufreguliert, was für die Lichtalterung der Haut relevant sein dürfte. Die Effekte auf die Proliferation von Mitochondrien werden über reaktiven Sauerstoff vermittelt, sodass sich Antioxidanzien als Schutzmaßnahme anbieten, was bereits in Sonnenschutzmitteln umgesetzt wird. Allerdings ist die Verknüpfung von IR-A-Strahlung und Hautkrebs bisher ein theoretisches Konstrukt, das noch untersucht wird.

Wirkungsvoller UV-Schutz

Die Schädlichkeit der UV-Strahlung spricht für den konsequenten Einsatz von Sonnenschutzmitteln und für textilen Sonnenschutz. Prof. Dr. Hans Christian Korting, Prof. Dr. Thomas L. Diepgen, Heidelberg, und Priv.-Doz. Dr. Brigitta Kütting, Erlangen, präsentierten Studien, die das verminderte Auftreten aktinischer Keratosen auf geschützter Haut nachweisen und den Zusammenhang zwischen der Dauer des Aufenthalts im Freien und der Häufigkeit von Plattenepithelkarzinomen belegen. Allerdings bietet ein großer Teil der im Sommer üblichen Textilien keinen ausreichenden Schutz. Der international zur Kennzeichnung von Textilien verwendete UV radiation protection factor (UPF) sollte mindestens 30 betragen. Nach Einschätzung von Diepgen und Korting kann die Aufklärung über den richtigen Sonnenschutz einen großen Beitrag für die Prävention von Hautkrebs leisten.

Zur Prävention erklärte Kütting, dass aufgrund des Einfallswinkels der Sonnenstrahlen die größte UV-Belastung auf die Schultern und den Scheitelbereich des Kopfes trifft, der bei einer Glatze ungeschützt ist. Gefährlich ist im Sommer die Zeitspanne zwei Stunden vor bis zwei Stunden nach dem Sonnenhöchststand. Bis zu 90 Prozent der UV-Strahlung durchdringt die Wolken, Schatten reduziert die Strahlung auf die Hälfte. Kleidung mit einem UPF über 40 lässt maximal fünf Prozent der UV-Strahlung durch und schützt auch im nassen Zustand. Als weiterer Schutz ist ein Hut mit zehn Zentimeter breiter Krempe sinnvoll. Sonnenschutzmittel werden in Dosierungen von zwei Milligramm pro Quadratzentimeter getestet, in der Praxis wird aber meist nur ein Viertel bis die Hälfte dieser Dosis angewendet und die Wirksamkeit durch Schwitzen und Bewegung weiter vermindert.

Nicht invasive Behandlungsstrategien

Zur Besserung des Zustandes lichtgeschädigter Altershaut hat sich eine fünfprozentige Vitamin-C-Creme bei sechsmonatigem Einsatz als geeignet erwiesen, wie Korting erläuterte. Zur Therapie der aktinischen Keratose, die eine Krebsvorstufe darstellt (s. o.), stehen zunehmend nicht invasive Verfahren zur Verfügung. Dazu gehören topisch angewendetes Imiquimod, eine Kombination aus Diclofenac und Hyaluronsäure sowie die bereits erwähnte photodynamische Therapie.

Im Gegensatz zur Therapie beruht die Routinediagnostik weiterhin auf einem invasiven Verfahren, der Gewinnung von Gewebeproben. Doch Dr. Faris Abuzahra aus dem Arbeitskreis von Prof. Dr. Hans F. Merk, Aachen, präsentierte eine nicht invasive Diagnostik. Das Konzept nutzt die optische Kohärenztomographie, wobei die Detektion auf der Interferenz der Strahlen beruht, die nur bei gleich langen Strecken zustande kommt und so tumorbedingte Abweichungen erkennen lässt. Der helle Hautkrebs hat zwar eine geringe Mortalität, aber eine hohe Prävalenz, sodass das Screening auch aus gesundheitsökonomischer Sicht sinnvoll ist, erläuterte Diepgen.

• Ringversuche sind eine wichtige Grundlage für die Qualitätssicherung von Rezepturen.
• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, vielfach als Folge von Verordnungsfehlern, sind für viele Krankenhauseinweisungen und hohe Kosten verantwortlich.
• Die photodynamische Therapie der aktinischen Keratose und des Basalioms ist erfolgreich, erfordert aber eine sorgfältige Aufklärung über mögliche zeitweilige Nebenwirkungen.
• Bei substanzgleichen topischen Zubereitungen ist die Wirksamkeit individuell zu bewerten.
• Penetration und Permeation von Arzneistoffen in und durch die Haut hängen von vielfältigen Eigenschaften der Substanz und der aufgetragenen Zubereitung ab.
• Selektive Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten versprechen eine neue antiinflammatorische Substanzklasse mit günstigem Nebenwirkungsprofil zu werden.
• Ectoin bietet Potenzial für die Hautpflege bei atopischer Dermatitis.
• Die Einmalbehandlung von interdigitalem Fußpilz lässt guten Erfolg und gute Compliance erwarten.
• Konsequenter Sonnenschutz, auch mit Textilien, ist eine wichtige und erfolgreiche Präventionsmaßnahme gegen Hautkrebs.
• Die schädigende Wirkung von UV-Strahlung auf die Haut wurde in Studien nachgewiesen, darüber hinaus steht auch IR-A-Strahlung im Verdacht schädlich zu sein.