Vorzeitiger Studienabbruch unter Rimonabant

Übergewicht erhöht das Risiko für ein metabolisches Syndrom. Da Änderungen im Lebensstil nur bei wenigen Patienten zu einer dauerhaften Gewichtsreduktion führen, sucht man zusätzlich nach pharmakotherapeutischer Unterstützung. Eine Möglichkeit ist die Blockade des Endocannabinoid-Rezeptors. So konnte gezeigt werden, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant neben einer Gewichtsreduktion auch zu einer Abnahme metabolischer Risikofaktoren (u. a. Reduktion der Triglyceride und der Blutzuckerwerte, Zunahme von HDL) führt. Der in placebokontrollierten und randomisierten Studien gezeigte Erfolg war allerdings mit schweren Nebenwirkungen wie Nausea und Depressionen verbunden. Des Weiteren waren Studienzeiten von zwölf Monaten oder weniger zu kurz, um Aussagen zu langfristigen Folgen zu treffen. Daher wurde eine Studie initiiert, in welcher die Auswirkungen einer längerfristigen Therapie mit Rimonabant auf kardiovaskuläre Parameter untersucht werden sollten. Geplant war dabei eine 33- bis 50-monatige Einnahme von Rimonabant.

Studie mit Risikopatienten

Die unter der Bezeichnung CRESCENDO (The Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes) laufende Untersuchung wurde zwischen 2005 und 2008 an knapp 1000 Kliniken in 42 Ländern durchgeführt. Die 18.695 Probanden litten unter abdominaler Fettleibigkeit, hatten eine bereits bestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder wiesen ein hohes kardiovaskuläres Risikoprofil auf. Sie wurden randomisiert einer der folgenden Gruppe zugeteilt:

• Rimonabant-Gruppe (n = 9381); Intervention: 20 mg Rimonabant oral pro Tag
• Placebo-Gruppe (n = 9314); Intervention: tägliche Einnahme eines Placebos.

Der primäre Studienendpunkt setzte sich aus Tod aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, Myokardinfarkt oder Schlaganfall zusammen. Die Auswertung der Daten erfolgte durch eine Intention-to-treat-Analyse.

Vorzeitiger Studienabbruch

Nach durchschnittlich 13,8 Monaten Behandlungsdauer wurde die Studie im Herbst 2008 vorzeitig abgebrochen. Der Grund hierfür waren Interventionen mehrerer Gesundheitsbehörden, da unter Rimonabant Suizide begangen wurden. Die Analyse der bis zu diesem Zeitpunkt vorliegenden Daten erbrachte folgende Ergebnisse:

• Den primären Studienendpunkt erreichten 3,9% der Rimonabant-Gruppe und 4% der Placebo-Gruppe (Hazard ratio 0,97; 95% Konfidenzintervall 0,84 bis 1,12; p = 0,68).
• unerwünschte Wirkungen traten signifikant häufiger in der Rimonabant-Gruppe auf als in der Placebo-Gruppe. Dies betraf gastrointestinale Ereignisse (33% vs. 22%), neuropsychiatrische Vorfälle (32% vs. 21%) und ernsthafte psychiatrische Begleiterscheinungen (2,5% vs. 1,3%); siehe Tabelle
• Vier Patienten der Rimonabant-Gruppe und einer der Placebo-Gruppe begingen Suizid, neun Probanden der Rimonabant-Gruppe und fünf der Placebo-Gruppe unternahmen einen Suizidversuch.

Auf Rimonabant waren große Hoffnungen gesetzt worden, doch die knapp vierzehnmonatige Einnahme von Rimonabant zeigt bei den Studienteilnehmern keine präventive Wirkung im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse und bestätigte die bislang bekannten unerwünschten Wirkungen. Ein Kommentator stellte hierzu die Frage, ob eine Verbesserung kardiovaskulärer Parameter durch eine längere Therapie die schweren unerwünschten Ereignisse in ein anderes Licht gesetzt hätte. So wie etwa der Nutzen einer Statintherapie das geringe Risiko einer Rhabdomyolyse aufwiegt. Jedoch seien bei präventiven Maßnahmen – anders als bei kurativen – schwerwiegende Nebenwirkungen inakzeptabel. Darüber hinaus werde ein Medikament, das die Folgen einer ungesunden Lebensweise ausgleichen soll, unter anderen Gesichtspunkten bewertet als medizinisch notwendige Arzneimittel. Folglich solle man sein Augenmerk besser auf eine vernünftige Ernährung und körperliche Aktivitäten richten.

_{Quelle Topol E., et al.: Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 376, 517 – 523 (2010). Boekholdt S., et al.: Rimonabant: obituary for a wonder drug. Lancet 376, 489 – 499 (2010).}

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr