Weniger Injektionen dank Status-orientierter Therapie

VEGF-Inhibitoren stoppen Neovaskularisation

Viele Jahre lang war die Laserbehandlung auf Basis der Fluoreszenzangiographie die einzig erfolgreiche Methode, bei feuchter AMD den Sehschärfeverlust für wenige Jahre zu verhindern. Die photodynamische Therapie mit Verteporfin und Laser konnte auch nur die weitere Verschlechterung der Sehschärfe verlangsamen. Wachstumsfaktoren wie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) sind angiogene Faktoren, die bei der Regulation von Gefäßneubildungen und -durchlässigkeit eine wichtige Rolle spielen. VEGF bindet an die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von Endothelzellen befinden. Der Plazenta-Wachstumsfaktor PlGF bindet nur an die Rezeptor-Tyrosinkinase VEGFR-1, die sich auch auf der Oberfläche von Leukozyten befindet. Aktiviert VEGF-A diese Rezeptoren, so kommt es zur pathologischen Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität – ein wichtiger Schritt in der Pathogenese der AMD. Um die pathologische choroidale Neovaskularisation im Auge zu stoppen, wurden VEGF-Hemmer entwickelt, die lokal intravitreal appliziert werden. Der erste für die Indikation zugelassene VEGF-Hemmstoff war das Oligonukleotid Pegaptanib (Macugen^®), das spezifisch an den VEGF-A-Subtyp 165 bindet und ihn dadurch blockiert. Der monoklonale VEGF-Antikörper Ranibizumab (Lucentis^®) inhibiert im Gegensatz zu Pegaptanib alle VEGF-A-Isoformen. Vor allem der hohe Preis von Ranibizumab führte dazu, dass der bei Darmkrebs zugelassene VEGF-Hemmstoff Bevacizumab (Avastin^®) off-label bei der AMD eingesetzt wird. Ranibizumab ist ein Fragment von Bevacizumab, beide haben denselben Wirkmechanismus, Ranibizumab ist aber kleiner und soll die Netzhaut besser durchdringen. Das neue Aflibercept (Eylea^®) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das als löslicher Köderrezeptor agiert und VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren bindet.

Weniger intravitreale Applikationen notwendig

Eylea^® ist kühlkettenpflichtig und muss im Kühlschrank gelagert werden. Vor der Anwendung kann die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (unter 25 °C) aufbewahrt werden. Aflibercept darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen appliziert werden. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg Aflibercept in einer Einzeldosis von 50 µl. Zur Verfügung stehen Vials, die 100 µl der Lösung enthalten. Aus ihnen wird unter sterilen Bedingungen die entsprechende Menge mittels einer Filternadel entnommen, der Rest darf nicht mehr verwendet werden. Bayer arbeitet an der Bereitstellung einer Fertigspritze, damit entsprechend weniger Substanz verworfen werden muss. In den von Bayer HealthCare unterstützten zulassungsrelevanten Studien (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD, View 1 und View 2) wurde die Wirkung von Aflibercept an insgesamt über 2400 Patienten mit einem mittleren Alter von 76 Jahren untersucht. Eingesetzt wurden vier Therapieregime nach einer initialen Phase von drei Injektionen monatlich:

• Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (n = 595)

• Aflibercept 2,0 mg alle 4 Wochen (n= 613)

• Aflibercept 0,5 mg alle 4 Wochen sowie (n =597)

• Aflibercept 2,0 mg alle 8 Wochen (n = 607)

Die Studiendauer betrug 52 Wochen. Ziel dieser randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien war es zu zeigen, dass eine Behandlung mit Aflibercept nach initial dreimal monatlicher Verabreichung nachfolgend auch in einem zweimonatlichen Rhythmus eine andauernde Verbesserung der Sehkraft erzielen kann und der Behandlung mit Ranibizumab im monatlichen Rhythmus nicht unterlegen ist. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 52 Wochen Behandlung ihre Sehkraft erhalten oder verbessert hatten. Dabei wurde "Erhalt der Sehkraft" als ein Verlust von weniger als 15 Buchstaben gemessen an korrekt erkannten Buchstaben definiert. Alle Therapieregime mit Aflibercept erwiesen sich in Bezug auf den primären Endpunkt Visuserhalt als nicht unterlegen. Bei über 90% der Patienten in allen Studienarmen konnte die Sehkraft erhalten werden, etwa 30% der Patienten in allen Studienarmen hatten ihre Sehkraft sogar um ≥ 15 Buchstaben verbessert. Von Ranibizumab waren zum Erreichen dieser Ziele bis Woche 96 16,5 Injektionen erforderlich, von Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen 16,0 Injektionen; Aflibercept 0,5 mg alle 4 Wochen 16,2 und Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nur 11,2 Injektionen notwendig. Nach einer initialen Behandlung mit drei Injektionen in jeweils monatlichen Abständen wird damit eine individualisierte Therapie möglich. Nachdem der Augenarzt die funktionelle und morphologische Situation einschätzt, kann die Behandlung nach einem anpassbaren Schema durchgeführt werden, so dass die Injektionsintervalle verlängert werden können und weniger Injektionen notwendig werden. Aflibercept und Ranibizumab zeigten in den Studien ein insgesamt vergleichbares Sicherheitsprofil. Zu den schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit dem Injektionsverfahren in Zusammenhang standen, zählen Endophthalmitis, traumatischer Katarakt und ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 5% der mit Aflibercept behandelten Patienten) waren Bindehautblutung, Augenschmerzen, Glaskörperabhebung, Katarakt und erhöhter Augeninnendruck. Nach intravitrealer Anwendung unterliegt Aflibercept einer langsamen systemischen Resorption aus dem Auge. Im systemischen Kreislauf liegt es überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF vor und wird durch proteolytischen Abbau eliminiert.

Weitere Einsatzmöglichkeiten für Aflibercept

Bayer hat mit der amerikanischen Firma Regeneron einen Lizenzvertrag über die gemeinsame Entwicklung und Vermarktung von Aflibercept abgeschlossen, das bei verschiedenen Netzhauterkrankungen klinisch geprüft wird, wie Prof. Dr. Frank G. Holz vom Universitätsklinikum Bonn ausführte. Ergänzend zu der Indikation neovaskuläre AMD laufen derzeit Phase-III-Studien zur Behandlung des diabetischen Makulaödems und der durch starke Kurzsichtigkeit bedingten choroidalen Neovaskularisation. Auch für die Indikation Zentralvenenverschluss der Netzhaut (ZVV) wird in Europa die Zulassung beantragt. In den USA ist Aflibercept bereits zur Behandlung der neovaskulären AMD und des Makulaödems nach ZVV zugelassen. Regeneron entwickelt den gleichen Wirkstoff – allerdings in einer anderen Formulierung – in Kooperation mit Sanofi-Aventis auch für die Anwendung in der Onkologie. Der Hersteller rechnet in Kürze mit der europäischen Zulassung beim Kolonkarzinom. Die Food and Drug Administration hat Aflibercept (Zaltrap^®) in Kombination mit Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan in den USA bereits für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen.

ck