Neue Arzneimittel 2019

Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab
Das Neuropeptid CGRP (Calcitonin-Gene-Related-Peptide) wird im peripheren und im zentralen Nervensystem exprimiert und ist maßgeblich an der Pathophysiologie der Migräne beteiligt. Über den Eingriff in die nozizeptive Transmission spielt CGRP bei der Schmerzauslösung und der neuro­genen Entzündung eine zentrale Rolle. Zudem wirkt es stark vasodilatierend, beispielsweise auf zerebrale Blutgefäße. Der zugehörige G-Protein-gekoppelte CGRP-Rezeptor ist unter anderem an Stellen wie dem Ganglion trigeminale lokalisiert, die für die Auslösung der Migräne relevant sind. Während eines Migräneanfalls wird ein signifikanter Anstieg der CGRP-Konzentration registriert, der sich beim Abklingen der Kopfschmerzen wieder normalisiert. Durch eine intravenöse Infusion von CGRP sind Migräne-ähnliche Kopfschmerzen auslösbar. Bei Patienten mit chronischer Migräne ist durch die Unterbindung der CGRP-Aktivität eine signifikante Reduktion der Kopfschmerz-Frequenz möglich. Erenumab (Aimovig^®) ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper. Die Substanz ist spezifisch gegen die α-Form des CGRP-Rezeptors gerichtet und konkurriert mit dem körpereigenen Agonisten CGRP um die Bindungsstelle. Der humanisierte monoklonale IgG2Δa/κ-Antikörper Fremanezumab (Ajovy^®) ist hochspezifisch gegen beide Isoformen des Neuropeptids α- und β-CGRP gerichtet und unter­bindet deren biologische Aktivität, sodass eine Interaktion mit dem zu­gehörigen Rezeptor nicht mehr stattfindet. Galcanezumab (Emgality^®) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper der hochspezifisch gegen das Neuropeptid CGRP gerichtet ist und direkt dessen biologische Akti­vität unterbindet, sodass eine Interaktion mit dem zugehörigen CGRP-Rezeptor nicht mehr stattfindet.

Andexanet alfa
Andexanet alfa (Ondexxya^®) gilt als ein bedeutender therapeutischer Fortschritt. Die Substanz ist das erste Antidot, das die Wirkung der sehr häufig eingesetzten Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban aus der Gruppe der direkten oralen Antikoagulanzien aufhebt, die zur Prophylaxe oder Behandlung von venösen Thromboembolien und Schlaganfällen eingesetzt werden. Der Effekt tritt innerhalb kürzester Zeit ein, sodass bei lebensbedrohlichen oder unkontrollierten Blutungen ein schnelles Eingreifen möglich ist und möglicherweise Leben gerettet werden können. Anders als genuiner Faktor Xa enthält das humane Faktor-Xa-Protein Andexanet alfa im Bereich des aktiven Zentrums die Aminosäure Alanin anstelle von Serin. Das Molekül ist daher nicht in der Lage, Prothrombin zu spalten und zu aktivieren. Genau wie der genuine Faktor Xa bindet es jedoch an die Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban bzw. Rivaroxaban und fängt diese ab. Außerdem fehlt in Andexanet alfa die γ-Carboxyglutaminsäure(GLA)-Domäne, sodass auch die Bildung des Prothrombinasekomplexes mit Faktor Va unterbunden wird. Insgesamt wird die antikoagulatorische Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren aufgehoben. Andexanet alfa ist derzeit nur als Antidot für Apixaban und Rivarox­aban indiziert, wahrscheinlich ist es jedoch auch für Blutungen unter dem weiteren Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban einsetzbar, da auch dieser Wirkstoff an das aktive Zentrum des genuinen Faktors Xa bindet.

Abemaciclib
Postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ent­wickeln häufig Resistenzen gegen die endokrine Standardtherapie mit anti­estrogenen Wirkstoffen. Aufgrund der schlechten Prognose der Betroffenen wird hier ein hoher therapeutischer Bedarf an neuen Pharmaka gesehen. Bei etwa 60% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ist zudem ein HR-positiv-/HER2-negativ-Rezeptorstatus feststellbar. In diesen Fällen bietet sich eine Behandlung mit Abemaciclib (Verzenios^®) an, einem oral applizierbaren Proteinkinase-Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6). Allerdings stellt der neue CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib keinen wirklich relevanten therapeutischen Fortschritt dar. Seit mehr als einem Jahr stehen aus dieser Wirkstoffklasse Palbociclib und Ribociclib zur Verfügung, mit denen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom ähnlich gute Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit – eine hochsignifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens – erzielt werden. Ein Vorteil für Abemaciclib besteht darin, dass es in Kombination mit dem Estrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant auch bei nicht endokrin vorbehandelten Patientinnen eingesetzt werden kann und dass keine Therapiepausen erforderlich sind.

Brigatinib
Brigatinib (Alunbrig^®) ist als Mono­therapeutikum zur Behandlung von Erwachsenen mit anaplastischem-Lymphomkinase(ALK)-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) indiziert. Die Wirkung der Substanz beruht hauptsächlich auf einer Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinase ALK. In den letzten Jahren wurden bei der Behandlung des ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms große Erfolge erzielt. Der erste 2012 in Europa zugelassene ALK-Inhibitor Crizotinib ist den häufig als Erstlinien-Behandlung eingesetzten Platin-basierten Chemotherapeutika signi­fikant überlegen. Aber es führt bei den meisten Patienten zu Erkrankungsprogressionen, insbesondere zur Bildung von Gehirnmetastasen. Für diese Crizotinib-­refraktären Patienten wurden 2015 und 2017 Ceritinib und Alectinib als ALK-Inhibitoren der zweiten Generation eingeführt, deren zusätzlicher Nutzen in klinischen Studien bestätigt worden war. Als dritter Wirkstoff aus dieser Klasse stellt nun Brigatinib einen gewissen weiteren therapeutischen Fortschritt dar. Ins­besondere die durch Briga­tinib gewonnene Lebenszeit ohne Erkrankungsprogression und das Gesamtüberleben sind möglicherweise länger als unter Ceritinib- und Alectinib-Therapie, direkte Vergleichsstudien fehlen aber.

Binimetinib und Encorafenib
Der Proteinkinase-Inhibitor Binimetinib (Mektovi^®) wurde zur Behandlung Erwachsener mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation eingeführt. Der Proteinkinase-Inhibitor wird stets in Kombination mit dem BRAF-Inhibitor Encorafenib (Braftovi^®) eingesetzt. Durch die gleichzeitige Hemmung von zwei Kin­asen des aktivierten MAPK(Mitogen-akti­vierten-Proteinkinasen)-Signalüber­tragungswegs wird das Fortschreiten der malignen Erkrankung verzögert. Der MAPK-Signalweg umfasst die vier Proteinkinasen RAS, BRAF, MEK und ERK. Über diese Reihe hintereinandergeschalteter Enzyme werden extrazelluläre, proliferationsfördernde Signale in das Zellinnere weiter geleitet. Bei malignen Tumoren ist häufig dieser Signalübertragungsweg dauerhaft aktiviert. Als Folge wird möglicher­weise ein Tumorwachstum gefördert. Binimetinib hemmt nicht-ATP-kompetitiv und reversibel die Aktivierung der ME-Kinasen 1 und 2 durch BRAF sowie die ME-Kinase-Aktivität selbst, sodass die Signalübertragung unterbleibt und bei Melanom-Zelllinien mit BRAF-V600-Mutation antitumorale und antiproliferative Effekte sichtbar werden. Binimetinib wirkt bei der Hemmung des MAPK-­Signalwegs mit dem direkten BRAF-Kinasen-Inhibitor Encorafenib synergistisch, wodurch die Antitumor-Aktivität größer ist. Zudem ist der kombinierte Einsatz der beiden Substanzen besser verträglich und es entwickeln sich seltener Resistenzen. Binimetinib ist nach Cobimetinib und Trametinib der dritte auf dem Markt befindliche MEK-1/2-Inhibitor. Ebenso ist auch der Wirkansatz des BRAF-Inhibitors Encorafenib nicht völlig innovativ. Mit Dabrafenib und Vemurafenib stehen aus dieser Gruppe bereits zwei Präparate zur Verfügung. Auch die kombinierte Anwendung von MEK- und BRAF-Inhibitoren stellt keine Neuerung dar.

Rucaparib
Da das progressionsfreie Überleben beim Ovarialkarzinom nach jedem Behandlungszyklus etwas kürzer wird und viele Frauen nach zwei bis drei Chemotherapie-Linien keine weitere mehr tolerieren, existiert ein hoher Bedarf an effektiven Zweitlinien-Therapieoptionen zur Lebensverlängerung. Für Frauen mit Platin-sensitivem, rezidiviertem Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkarzinom stellt der PARP-1-, -2- und -3-Inhibitor Rucaparib nach derzeitigem Kenntnisstand einen deutlichen therapeutischen Fortschritt dar. Die humanen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Enzyme PARP-1, PARP-2 und PARP-3 dienen zur Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen. Anders als die bereits zur Behandlung des Ovarialkarzinoms auf dem Markt befindlichen beiden PARP-Inhibitoren Niraparib und Olaparib kann Rucaparib nicht nur zur Erhaltungstherapie, sondern auch bei rezidivierten oder progressiven Tumoren als Monotherapeutikum eingesetzt werden, wenn die Behandlung mit Platin-Verbindungen nicht mehr infrage kommt. In diesen Fällen ist allerdings ein Nachweis von Mutationen der BRCA-1- und -2-Tumorsuppressorgene erforderlich, da bei diesen Patientinnen die Tumorzellen durch die alleinige Eliminierung des PARP-DNA-Reparaturwegs unter Umständen nicht effektiv genug bekämpft werden können.

Larotrectinib
Ein völlig neuer Ansatz wird mit Laro­trectinib (Vitrakvi^®) verfolgt. Der selektive Tropomyosin-Rezeptor-Kinase(TRK)-Inhibitor wird bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren und einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Genfusion angewendet. Bei etwa einem Prozent aller soliden malignen Tumoren liegt aufgrund von Mutationen ein Fusionsprotein von einem der Gene Neurotrophe-Rezeptor-Tyrosin-Kinase 1 bis 3 (NTRK 1 bis 3) vor. Fusionsproteine entstehen durch die gemeinsame Expression zweier Gene oder Genteile, die hintereinander im Genom liegen. Beide Gene werden so abgelesen, als ob es sich um ein einziges Gen handelt. Bei deren Replikation entstehen chimäre onkogene Tropomyosin-Rezeptor-Kinase(TRK)-Proteine. Als Folge kommt es zur dauerhaften Aktivierung nachgeschalteter Signalwege, die zu gesteigerter Zellproliferation und verbessertem Zellüberleben führen. TRK-Fusionstumoren sind nicht an bestimmte Gewebearten gebunden und können daher überall im Körper auftreten. Die Behandlung mit dem TRK-Inhibitor Larotrectinib ist für bereits aus­therapierte Tumorpatienten mit entsprechender Mutation als relevanter therapeutischer Fortschritt anzusehen. Die Behandlung ist mit einer frühzeitigen Response und hohen Ansprechraten von mehr als 75% assoziiert, das progressionsfreie bzw. Gesamtüberleben (mindestens zwölf Monate) hält relativ lang an.

Pegvaliase
Für Patienten mit Phenylketonurie (PKU) gilt der neue Wirkstoff Pegvali­ase (Palynziq^®) als ein relevanter therapeutischer Fortschritt. Das pegylierte Konjugat des Proteins Phenylalanin-Ammoniak-Lyase ist indiziert, wenn die Blut-Phenylalanin-Werte trotz der Einhaltung einer Diät und weiterer Behandlungsoptionen oberhalb von 600 µmol/l liegen. Patienten mit der autosomal-rezessiv vererbten PKU sind aufgrund des fehlenden bzw. defekten Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase nicht in der Lage, die Aminosäure Phenylalanin aus der Nahrung zu Tyrosin zu hydroxylieren. Ohne ge­eignete Behandlung oder Einhaltung einer Phenylalanin-armen Diät führt die Erkrankung zu einer fortschreitenden geistigen Retardierung, zu einer progredienten Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung sowie zu aggressivem und autistischem Verhalten. In Studien konnte bei sehr vielen Patienten durch die Enzym­therapie der angestrebte Bereich zwischen 120 und 600 µmol/l eingehalten werden, das Verhalten besserte sich und auch die Lebensqualität, da die Ernährung weniger reglementiert werden muss.

Trientin
Der Kupfer-Chelatbildner Trientin (Cuprior^®) wird zur Behandlung der genetisch bedingten Kupfer-Speicherkrankheit Morbus Wilson eingesetzt, bei der es zur Ablagerung von Kupfer-Ionen in verschiedenen Organe und zu Leberfunktionsstörungen und neurologischen Defiziten kommt. Die Substanz ist derzeit für Patienten mit Unverträglichkeit gegen den weiteren Chelatbildner D-Penicillamin zugelassen und ermöglicht ein weitgehend normales Leben mit guter Prognose. Über die vier im Molekül enthaltenen Aminogruppen kommt es mit resorbierten Kupfer-Ionen zur Bildung eines stabilen Komplexes, der leicht mit dem Urin ausgeschieden werden kann. Von einer Innovation oder einem therapeutischen Fortschritt kann jedoch nicht gesprochen werden. Die Substanz ist bereits seit 1985 als Dihydrochlorid (Syprine^®) in der EU zugelassen. Für Morbus-Wilson-Patienten mit Unverträglichkeit gegen D-Penicillamin wird sie seit Jahrzehnten aus England importiert. Ein gewisser Vorteil für Cuprior^® besteht darin, dass es nicht gekühlt gelagert werden muss. Direkte vergleichende Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit der beiden Chelatbildner Trientin und D-Penicillamin liegen nicht vor.

Lanadelumab
Der neue humane monoklonale Antikörper Lanadelumab (Takhzyro^®) wird zur routinemäßigen Prophylaxe von wiederkehrenden Attacken des here­ditären Angioödems (hereditary angioedema, HAE) angewendet. Das ist eine selten vorkommende, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, von der in Deutschland etwa 1600 Patienten betroffen sind. Erste Symptome treten meist noch vor dem 20. Lebensjahr auf. Die akuten Attacken gehen häufig mit entstellenden Haut- sowie schmerzhaften gastrointestinalen Ödemen einher. Sie treten in der Regel mehrmals pro Monat auf und halten mehrere Tage an. Durch eine subkutane Applikation von Lanadelumab alle zwei bis vier Wochen kann die Anfallshäufigkeit hochsignifikant reduziert werden, was für HAE-Patienten ein bedeutender therapeutischer Fortschritt ist.

Patisiran
Bei der hereditären Transthyretin(TTR)-vermittelten Amyloidose (hATTR) kommt es zu irreversible Protein­ablagerungen im Nervensystem, Herzen, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark sowie in Augen, Nieren und Schilddrüse. Damit verbunden sind starke Beeinträchtigungen, die innerhalb einiger Jahre meist zu Multiorganversagen und Tod führen. Bis vor Kurzem stand für die Behandlung fortgeschrittener Organstörungen keine Therapieoption zur Verfügung. Dann wurde das Oligonucleotid Inotersen zur Behandlung von Polyneuropathien der Stadien 1 oder 2 bei erwachsenen hATTR-Patienten zugelassen. Das galt bereits als ein großer therapeutischer Fortschritt, denn es gelang, die Erkrankungsprogression signifikant zu verlangsamen. Kurz danach wurde für diese Erkrankung die doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure Patisiran (Onpattro^®) eingeführt. Der RNA-Interferenz­(RNAi)- oder auch small interfering RNA(siRNA)-Wirkstoff hat einen völlig innovativen Wirkmechanismus. Erstmals wird gezielt eine komplette Gensequenz eines pathogenen Proteins abgeschaltet. Der Effekt wird durch in der Zubereitung enthaltene Lipid-Nano­partikel verstärkt, die Patisiran zu den Hepatozyten transportieren, dem primären TTR-Biosyntheseort. Als Folge wird die Transthyretin-Bildung langfristig um mehr als 80% verringert, sodass die Ablagerung von pathogenen Amyloiden reduziert und das Fortschreiten der Krankheit gestoppt oder zumindest verlangsamt wird. Während Inotersen in klinischen Studien lediglich das Fortschreiten der Amyloidose verminderte, wurde nach Applikation von Patisiran außerdem eine Verbesserung der Symptomatik erreicht. Patisiran ist derzeit für Erwachsene im ersten oder zweiten Stadium der Nervenschädigung zugelassen, die noch mit oder ohne Hilfe gehfähig sind.

Tezacaftor
Bei Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) kann durch die kombinierte Anwendung des CFTR(Zystische-Fibrose-Transmem­bran-Regulatorprotein)-Korrektors Tezacaftor und des CFTR-Potenziators Ivacaftor eine Stabilisierung der Lungenfunktion erreicht werden. Das neue Kombinationspräparat Symkevi^® gilt als therapeutischer Fortschritt. Es ist für Patienten ab zwölf Jahren mit homozygoter F508del-CFTR-Genmutation oder heterozygoter F508del-Mutation und bestimmten weiteren CFTR-Gen-Mutationen zugelassen und damit für sehr viele Mukoviszidose-Patienten eine neue Behandlungsoption. In klinischen Studien trat die Verbesserung der Lungenfunktion frühzeitig ein und hielt während der gesamten Versuchsdauer an. Das CFTR-Protein ist ein in der Zytoplasmamembran von Epithelzellen lokalisierter ABC-Transporter. Es bildet einen sekretorischen Chlorid-Kanal mit zwei membrandurchspannenden Untereinheiten. Bei der zystischen Fibrose stören Mutationen die zelluläre Verarbeitung, Faltung und Transportsteuerung beim CFTR-Protein. Durch den resultierenden geringen Chlorid-Ionen-Ausstrom wird die Viskosität der pulmonalen und pankreatischen Sekrete stark erhöht, es kommt zu einer verschlechterten Lungenfunktion mit erhöhter Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen. Insbesondere die fortschreitende Schädigung der Lunge führt zu einem frühen Tod.

Ropeginterferon alfa-2b
Für die Behandlung von Patienten mit einer Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie wurde Ropeg­interferon alfa-2b (Besremi^®) eingeführt. Es ist derzeit das einzige Interferon-Präparat, das zur Behandlung der Polycythaemia vera zugelassen ist, und wird alle zwei bis vier Wochen als Monotherapeutikum eingesetzt. Es führt zu einer Normalisierung der Erythrozyten-Zahlen, zur Verbesserung der Lebensqualität und zu einer Verzögerung des Krankheitsverlaufs. Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen Methoxypolyethylenglycol konjugiert ist. Die Wirkungen beruhen auf einer Bindung an den transmembranären Interferon-alfa-Rezeptor (IFNAR). Es kommt in der nachgeschalteten Signalkaskade zur Aktivierung von Kinasen, insbesondere von Janus­kinasen 1 (JAK1), Tyrosinkinasen 2 (TYK2) und von Transkriptions­aktivator(STAT)-Prote­inen. Ropeg­interferon alfa-2b hemmt somit die Proliferation von hämatopoetischen Zellen und Fibroblasten-Vorläuferzellen im Knochenmark und antagonisiert die Wirkung von Wachstums­faktoren und anderen Zytokinen, die eine Rolle bei der Entwicklung einer Myelofibrose spielen.

Tildrakizumab und Risankizumab
Interleukin 23 (IL-23) ist neben den Interleukinen 12 und 17 maßgeblich an Entzündungs- und Immunreaktionen im Rahmen der Psoriasis-Pathogenese beteiligt. Es beeinflusst die Differenzierung, Proliferation und das Überleben bestimmter T-Zell-Subpopulationen, wie z. B. TH17- und TC17-Zellen, sowie von unspezifischen lymphoiden Immunzellen, die wiederum proinflammatorische Effektor-Zytokine wie IL-17A, IL-17F und IL-22 produ­zieren. In der Haut von Patienten mit Plaque-Psoriasis werden erhöhte IL-23-Spiegel vorgefunden. Die monoklonalen Antikörper Tildrakizumab und Risankizumab sind spezifisch gegen Interleukin 23 gerichtet. Tildra­kizumab (Ilumetri^®) kann als Erst­linien-Therapeutikum bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingesetzt werden, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Der rekombinant hergestellte, humanisierte monoklonale IgG1/κ-Antikörper wird subkutan appliziert und wirkt über eine Hemmung des IL-23-Zytokinwegs entzündungshemmend und immunsuppressiv. Bei den Patienten wird über die Hemmung der Autoimmunreaktion eine Reduktion der Entzündungs- und Proliferationsvorgänge erreicht. Tildrakizumab war nach Guselkumab der zweite, selektiv gegen Interleukin 23 gerichtete Antikörper und stellt keinen relevanten therapeutischen Fortschritt dar. In klinischen Studien erwies sich die gut verträgliche Substanz zwar dem TNF-α-Blocker Etanercept als signifikant überlegen.

Auch der Interleukin-23-Inhibitor Risankizumab ist nach derzeitigem Kenntnisstand kein relevanter therapeutischer Fortschritt. In klinischen Studien erwies sich die Substanz zwar dem IL-12/23-Antikörper Ustekinumab und dem TNF-α-Blocker Adalimumab als überlegen. Allerdings konnten bereits mit den beiden IL-23-Antikörpern Guselkumab und Tildrakizumab ähnlich gute Resultate erreicht werden. Direkte vergleichende Untersuchungen zu diesen Antikörpern untereinander liegen noch nicht vor. Aktuell laufen vergleichende Studien mit dem Interleukin-17A-Antikörper Secukinumab und dem Folsäure-Ant­agonisten Methotrexat bei der Behandlung der Psoriasis. Auch wird der Nutzen von Risankizumab bei Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder schwerem Asthma bronchiale geprüft. |