Neue Perspektive für PLK1-Hemmer?

Die Serin/Threonin-Kinase Polo wurde zum ersten Mal im Jahr 1988 als Schlüssel-Regulator des Zellzyklus in der Taufliege (Drosophila) beschrieben. Später wurde dann eine ähnliche Kinase beim Menschen charakterisiert, die „Polo-like-Kinase“ (PLK). Seitdem wurden vier weiter Mitglieder der Enzymfamilie beschrieben. Die meist untersuchte davon ist PKL1. Das Enzym ist an der Zellteilung beteiligt. Es reguliert die Ausbildung der Teilungsspindel und sorgt dafür, dass die Chromosomen korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden.

Mechanismus für neue Krebsmedikamente

PLK1 ist bei vielen Krebsarten überexprimiert und gilt deshalb als klassisches Onkogen. Dies gilt besonders für schnellwachsende Tumore (Melanome, nicht-kleinzellige Lungentumore und kolorektale Karzinome). Hohe Spiegel des Enzyms gehen bei vielen Krebsarten mit einer ungünstigen Prognose einher. Blockiert man es, so wird die Zellteilung gestört. Der Zellzyklus stoppt und mündet in den Zelltod, ein vielversprechender Mechanismus für neue Krebsmedikamente. Einige Wirkstoffe, die die Aktivität der PLK1 blockieren, werden bereits in klinischen Zulassungsstudien geprüft (z. B. Rigosertib, Volasertib, GSK461364).

Hohe PKL1-Spiegel wirkten tumorsuppressiv

Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (GKFZ) haben nun eine genau gegenteilige Wirkung des Enzyms entdeckt. In Experimenten an Mäusen konnten sie sehen, dass hohe PLK1-Spiegel die Krebsentstehung unterdrückten und die Zellteilung störten. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht. Die Tumorbiologin Rocio Sotillo und ihr Team züchteten mit Hilfe molekularbiologischer Methoden spezielle Versuchsmäuse, deren PLK1-Produktion sich „von außen" ankurbeln lässt, und zwar über einen Regulator im Futter. An diesen Tieren untersuchten die Forscher die Auswirkungen hoher PLK1-Spiegel auf die Zellteilung und Tumorentstehung.

Bei den PLK1-überexprimierenden Zellen entdeckten sie, dass die normale Aufteilung der Chromosomen auf die beiden Tochterzellen gestört ist. Außerdem konnten sich die Tochterzellen nicht vollständig voneinander lösen, was zu Zellen mit zwei oder sogar vier Zellkernen (polyploiden Zellen) mit einem verminderten proliferativen Potential führte. Bei den Mäusen, die aufgrund eines starken Onkogens (Kras oder Her2) normalerweise allesamt Brustkrebs entwickelt hätten, gingen die Brusttumoren durch die PLK1-Überexpression um 85 Prozent zurück. Die wenigen Tumore, die trotzdem entstanden, traten deutlich verzögert auf.