Was wurde eigentlich aus Ranitidin?

Das Schicksal von Ranitidin schien im April dieses Jahres eigentlich schon beschieden. Die europäische Arzneimittelagentur EMA empfahl damals die vorsorgliche Aussetzung der Zulassung von Ranitidin. „Vorsorglich“, weil die EMA auch Bedingungen empfahl, unter denen die Aussetzung der Zulassung der Ranitidin-Präparate rückgängig gemacht werden könnte: Auflagen für Unternehmen, wie mehr Daten zur Verfügung zu stellen, könnten in Zukunft also für ein Comeback von Ranitidin sorgen. Und doch, obwohl Ranitidin schon zuvor – aufgrund der Nitrosaminverunreinigung NDMA – mehr oder weniger schlagartig vom Markt verschwunden war, vermisste es in Deutschland offenbar niemand sonderlich. Interessant ist aber, dass zumindest ein Ranitidin-Hersteller sich dann doch nicht so leichten Herzens von Ranitidin verabschieden konnte und die EMA um eine erneute Begutachtung des Falls bat. 

Am 18. September hat die EMA nun ihr ursprüngliches Urteil noch einmal bekräftigt: Ranitidin soll vorläufig über keine Zulassung mehr verfügen. Auch wenn die Gefahr durch die Nitrosamin-Verunreinigungen in Ranitidin der Behörde zufolge für den Menschen nicht groß ist, die Zulassung bleibt ausgesetzt, vor allem weil noch immer nicht klar zu sein scheint, woher letztlich die Nitrosamin-Verunreinigungen stammen. 

Leicht verändern will die EMA lediglich die Bedingungen für die Aufhebung der vorsorglichen Suspendierung, und zwar für jene Ranitidin-Präparate, die durch Injektion oder Infusion als einzelne, niedrige Dosis verabreicht werden. Es werde nämlich erwartet, dass die (mögliche) Bildung von NDMA im Körper nach einer einmaligen Verabreichung einer niedrigen Dosis Ranitidin durch Injektion oder Infusion sehr gering ist. Weil es sich bislang nur um eine Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) handelt, ist die Entscheidung noch nicht rechtskräftig. 

Damals im Fokus der Nitrosamin-Krise standen vor allem bei der Synthese verwendete verunreinigte Lösemittel – was bedeuten könnte, dass ganz grundsätzlich noch viel mehr Arzneimittel verunreinigt sind, und zwar nicht nur mit Nitrosaminen. Aber auch die Ranitidin-Synthese selbst biete viele Möglichkeiten, zur Bildung von Nitrosaminen, hieß es. Auch eine Bildung durch unsachgemäße Lagerung oder ungünstige Umstände während des Transports konnten die drei Experten als Ursache nicht ausschließen – Ranitidin scheint ein sehr instabiler Wirkstoff zu sein. 

Zudem erläuterten die drei Experten in der DAZ 39/2019 neben einer möglichen In-vivo-Bildung von Nitrosaminen durch Ranitidin, eine Abwasserproblematik, die im Rahmen der Sartan-Krise kaum öffentlich diskutiert wurde. 

In dem „Lessons-learnt“-Dokument der EMA vom Juni zu den Sartanen gibt es zwar auch einen Abschnitt mit dem Titel „N-Nitrosamine und Nitrite im Wasser“, doch eine mögliche Verunreinigung von Wirkstoffen über das Wasser wird als unwahrscheinlich beschrieben: „Therefore, it is highly unlikely that process water constitutes a significant source of NDMA contamination of APIs“, heißt es dort wörtlich. Allerdings ist auch zu lesen, dass die Verwendung von kontaminiertem Wasser im Herstellungsverfahren des Endprodukts potenziell zu einem gewissen Grad an Kontamination führen könnte – zum Beispiel bei der Nassgranulierung, Filmbeschichtung, Lyophilisierung oder Herstellung von wässrigen Lösungen. Schließlich wird konkret auf Ranitidin und potenziell andere Wirkstoffe verwiesen, die im Zusammenspiel mit desinfiziertem Wasser besonders zur Nitrosaminbildung führen können. 

In dem Abschlussbericht der EMA zu den Nitrosaminen findet Ranitidin häufiger Erwähnung – auch im Zusammenhang mit der Wasserproblematik –, das Fazit fällt dort aber entsprechend dem Abschlussbericht zur Sartan-Problematik aus. Außerdem wird sowohl zu diesem Punkt als auch an anderen Stellen wiederholt auf den Abschluss des Ranitidin-Referrals verwiesen. Hervorgehoben wird aber auch dort die erwähnte mögliche NDMA-Bildung aus Ranitidin über die Haltbarkeitsdauer. Und auch die Exposition des Arzneimittels gegenüber Hitze, zum Beispiel während der Formulierung, Lagerung und des Versands könnten bei der Nitrosaminbildung eine Rolle spielen, heißt es. Gerade im Fall von Ranitidin und Metformin sollen laut dem Dokument in diesem Rahmen weitere Untersuchungen diskutiert worden sein.