Pharmazie

Ergebnisse der Studie STR1VE-EU

Zolgensma verhilft Kindern zum Sitzen

Stuttgart - 12.10.2021, 09:15 Uhr

Teuer aber wirksam: Zolgensma hilft Säuglingen mit spinaler Muskelatrophie selbstständig zu sitzen. Das bestätigt nun, nach Daten aus den USA (STR1VE), auch die europäische STR1VE-EU-Studie.

Erhalten Säuglinge mit infantiler spinaler Muskelatrophie einmalig Zolgensma^®, kann die Hälfte der Babys bis zum Alter von 18 Monaten für mindestens zehn Sekunden frei sitzen. Ohne die Gentherapie mit Onasemnogen-Abeparvovec schaffte dies kein Kind mit SMA1 – das ist das wichtigste Ergebnis der STR1VE-EU-Studie, die seit Oktober im Fachjournal „The Lancet Neurology“ veröffentlicht ist („Onasemnogene abeparparvovec gene therapy for symptomativ infantile onset spinal muscular atrophy type 1 – STR1VE-EU: an open-label single-arm, multicentre, phase 3 trial“).

Erst Zolgensma, dann Spinraza?

Für Kinder mit spinaler Muskelatrophie

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STR1VE-EU lief open-Label (offen), einarmig (keine Placebokontrolle) und multizentrisch als Phase-3-Studie an neun Krankenhäusern und Universitäten in Europa (Italien, Vereinigtes Königreich, Belgien, Frankreich) von August 2018 bis September 2020. Sie war finanziert von Novartis, dem Hersteller von Zolgensma^®. 41 Säuglinge unter sechs Monaten (180 Tage) mit Spinaler Muskelatrophie 1 (SMA1) wurden ausgewählt, 32 von 33 der Kinder schlossen die Studie ab (ein Kind schloss die Studie zwar ab, wurde jedoch in der Auswertung nicht berücksichtigt, da es 181 Tage alt bei Gabe war). Die Säuglinge erhielten im Median im Alter von 4,1 Monaten eine einmalige Infusion mit Onasemnogen-Abeparvovec und wurden dann bis zum Alter von 18 Monaten ambulant nachbeobachtet – die ersten vier Wochen nach Zolgensma wöchentlich, danach einmal monatlich. Ziel der Studie war, dass die Kinder bis zum Alter von 18 Monaten für zehn Sekunden frei sitzen können. Da es keine Placebogruppe gab, verglichen die Studienautor:innen die Sitzfähigkeit und damit die Wirksamkeit von Zolgensma^® mit dem natürlichen Krankheitsverlauf von Kindern in der Kohorte „Pediatric Neuromuscular Clinical Research“ (PNCR).

Fast die Hälfte der Kinder kann alleine sitzen

44 Prozent (14 von 32 Kindern) erreichten den primären Endpunkt und damit 10-sekündiges freies Sitzen bei jeder Kontrolle bis zum Studienende im Alter von 18 Monaten. In der Vergleichsgruppe war es von 23 Babys keines, das für zehn Sekunden alleine sitzen konnte. Zudem schafften fast alle Kinder (97 Prozent, 31 von 32) bis zum Alter von 14 Monaten ohne dauerhaft unterstützende Beatmung auszukommen, in der Vergleichskohorte waren mehr als ein Viertel der Kinder (26 Prozent, 6 von 23) auf Beatmung angewiesen. Allerdings erfuhr auch fast jedes der behandelten Kinder (97 Prozent, 23 von 33) eine Nebenwirkung, bei knapp jedem fünften Kind (18 Prozent, 6 von 32) wurden die unerwünschten Ereignisse als schwerwiegend eingestuft – am häufigsten traten Fieber, Infektionen der oberen Atemwege und Erhöhung der Leberwerte auf. Ein Kind starb, laut den Wissenschaftlern bestand kein Zusammenhang mit dem Studienarzneimittel – das Kind verstarb an einer hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung in Folge einer Atemwegsinfektion.

Spinale Muskelatrophie (SMA)

Bei der Spinalen Muskelatrophie korreliert der Schweregrad der Erkrankung unter anderem damit, wie jung der Patient bei Symptombeginn ist. Auf physiologischer Ebene kommt es bei SMA-Patienten zur Zerstörung von Motoneuronen im Vorderhorn des Rückenmarks.

Warum? Den Patienten fehlt ein bestimmtes Protein, das Survival Motoneuron (SMN), da ihnen das hierfür codierende Gen SMN1 fehIt oder es defekt ist. In der Folge kann der sensorische Impuls, der das Rückenmark über das Hinterhorn erreicht, nicht auf die motorischen Vorderhornzellen übertragen werden – die Muskulatur wird nicht aktiviert und atrophiert zunehmend.

In der Nähe des Genortes für SMN1 liegt ein weiteres für SMN codierendes Gen: SMN2. Es ist für geringe Mengen des Survival-Monoteuron-Proteins verantwortlich. Die schweren und schlechten Prognosen der Spinalen Muskelatrophie hängen neben einem jungen Alter bei Symptombeginn auch mit einer niedrigen Anzahl dieser SMN2-Gen-Kopien zusammen.

Die Spinale Muskelatrophie beeinträchtigt alle Muskeln des Körpers, meist sind die proximalen Muskeln (Schulter-, Hüft- und Rückenmuskulatur) am schwersten betroffen. Auch die Kau- und Schluckmuskulatur kann atrophisch funktionell eingeschränkt sein.

Durch die Beteiligung der Atemmuskulatur fällt den Patienten eine ausreichende Sauerstoffaufnahme schwer oder ist unmöglich. Häufige Infektionen der Atemwege und Pneumonien verschärfen die Ateminsuffizienz und zeichnen vor allem bei der schwersten Form der SMA, der infantilen, für den frühen Tod der Patienten verantwortlich.

Wirksamkeit bestätigt

Lange wurde gehofft, dass Zolgensma^® Patienten mit SMA heilt, diese Hoffnung hat sich jedoch verflüchtigt. Die Studienautor:innen sehen in den Ergebnissen von STR1VE-EU die in anderen Studien bereits gezeigte Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec bei Säuglingen mit symptomatischer spinaler Muskelatrophie Typ 1 bestätigt. Es seien „keine neuen Sicherheitssignale“ festgestellt worden. So hatten bereits im April dieses Jahres Wissenschaftler:innen die Studie STR1VE – ebenfalls in „The Lancet Neurology“ – veröffentlicht, die ähnlich konzipiert war wie STR1VE-EU, jedoch in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde und als Co-primären Endpunkt mindestens 30-sekündiges selbständiges Sitzen bis zum Alter von 18 Monaten definiert hatte. Die Einschlusskriterien waren jedoch deutlich strenger gehalten als bei STR1VE-EU. Auch hier war der Sponsor Novartis. In STR1VE konnten 59 Prozent (13 von 22 Babys) bis zum Studienende im Alter von 18 Monaten für mindestens 30 Sekunden alleine sitzen, kein Baby war bis zum 14. Lebensmonat auf dauerhafte Beatmung angewiesen oder verstorben. Auch hier zählten vor allem Fieber, Atemwegserkrankungen und erhöhte Leberwerte zu den berichteten unerwünschten Ereignissen.

Auch schwer erkrankte Säuglinge eingeschlossen

„Gegenüber der US-Studie, die Kinder mit initialer Beatmung oder Sondenernährung ausgeschlossen hatte, waren in der EU-Studie auch Säuglinge mit teilweise schwerster symptomatischer SMA Typ 1 aufgenommen worden“, erklärt Frau Professorin Christine Klein, Past-Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Neurologie in einer Pressemitteilung der DGN. Und weiter: „Das Medikament zeigte trotzdem insgesamt eine gute Wirksamkeit, die Entwicklungs-Meilensteine wurden von den meisten Kindern erreicht. Im Studienverlauf benötigten fast 90 Prozent keine Sondenernährung und über 90 Prozent blieben ohne unterstützende Beatmung.“ Auch das Risiko-Nutzen-Profil könne als günstig bezeichnet werden, Nebenwirkungen waren gut zu managen, und es gab keine Sicherheitsbedenken, die einen Studienabbruch erfordert hätten. Weitere Studien müssen nun den Langzeiteffekt und die Langzeitsicherheit überwachen.

Teure Therapie

Klein äußert sich auch zu den exorbitanten Therapiekosten, man müsse „gesamtgesellschaftlich darauf einwirken, dass innovative Medikamente bezahlbar bleiben“, mahnt sie, das gelte letztlich für alle Indikationen. Die DGN teilt gleichzeitig mit, dass man seit „geraumer Zeit Gespräche mit staatlich finanzierten Forschungseinrichtungen, der Wissenschafts- und Gesundheitspolitik und der forschenden Industrie“ führe, um einen „offenen Diskurs“ anzustoßen. Zolgensma^® gilt als das derzeit teuerste Arzneimittel weltweit. Laut der Lauer-Taxe liegt der Klinik-Einkaufspreis bei 1.945.000 Euro. Teilweise gibt es sogenannte Pay-for-Performance-Verträge zwischen Krankenversicherungen und Hersteller, die eine erfolgsorientierte Erstattungsvereinbarung enthalten.

Zolgensma^® gilt als erste kausale Therapie bei Spinaler Muskelatrophie, daneben kommen Nusinersen in Spinraza^® (intrathekal) und der täglich zu verabreichende orale Saft Risdiplam (Evrysdi^®) zur Anwendung. Allen ist gemein, dass sie versuchen, die Konzentration an fehlendem oder mangelndem Survival Motoneuron zu erhöhen. Unterschiede gibt es neben dem Wirkmechanismus und der Darreichungsform auch in der Indikation, für Spinraza^® ist diese mit „zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie“ am weitesten gefasst. Evrysdi^® darf bei 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie vom Typ-1, Typ-2 oder Typ-3 oder mit einer bis vier Kopien des SMN2-Gens und bei Patienten ab einem Alter von zwei Monaten angewendet werden. Zolgensma^® nur bei der schwersten Form: „Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA oder Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens“. Laut Lauer-Taxe liegt eine Flasche Evrysdi^® (60 mg Risdiplam | 0,75 mg/ml) bei 10.943,06 Euro (Babys zwischen zwei Monaten und zwei Jahren erhalten 0,2 mg/kg Körpergewicht täglich). Spinraza^® kostet pro Dosis (nach Aufsättigung mit vier Dosen innerhalb eines Monats Gabe dann vierteljährlich) 92.473,94 Euro (Stand: 11. Oktober 2021).