Arzneimittel gegen Hepatitis D auch bei Paracetamol-Vergiftung wirksam?

Paracetamol geht nicht nur in Deutschland oft über den HV-Tisch. Weltweit ist das Schmerzmittel (das in anderen Ländern auch unter dem Namen Acetaminophen bekannt ist) neben Acetylsalicylsäure und Ibuprofen eines der meistverkauften rezeptfreien Arzneimittel, mit steigender Absatztendenz.

Der an sich unkomplizierte Wirkstoff N-Acetyl-4-aminophenol, den selbst Schwangere evidenzuntermauert recht problemlos einnehmen dürfen und der auch noch günstig in der Herstellung ist, hat nur einen wesentlichen großen Nachteil: von Laien nach dem Motto „viel hilft viel“ (oder in suizidaler Absicht) überdosiert, ist Paracetamol weltweit auch zweithäufigste Ursache für die Notwendigkeit einer Lebertransplantation. In den USA und Großbritannien gilt der Wirkstoff sogar als die häufigste Ursache für akutes Leberversagen. Denn Paracetamol vermag die Leber bei übermäßiger Dosierung nachhaltig und schwer zu schädigen. Erst im Jahr 2020 belegte eine Schweizer Studie, dass mit der freien Verfügbarkeit hoch dosierter Präparate (in der Schweiz gibt es auch 1000 Milligramm-Tabletten) auch die Zahl der Vergiftungen steigt.

Bereits in mehreren Arbeiten hatten die Wissenschaftler in der Vergangenheit unter anderem einen bislang unbekannten Pathomechanismus der Lebervergiftung durch Paracetamol beschrieben. So beobachteten die Forscher, dass nach der Verabreichung einer für die Leber giftigen Dosis Paracetamol an Mäusen, es nach zwei bis sechs Stunden zu einem vorübergehenden Stillstand des Gallenflusses mit erhöhter Konzentration an Gallensäure im Blut und Lebergewebe kommt (einer sogenannten Cholestase). Diese starke Zunahme der Gallensäurekonzentration in den Leberzellen führe dann zu deren Zelltod, sagen die Forscher.

„Es ist auch möglich, zu beobachten, welchen Weg bestimmte Substanzen einschlagen. So haben wir beobachtet, dass Gallensäuren nach Paracetamol-Vergiftung nicht wie üblich von den Leberzellen in ein System aus kleinen Kanälchen gepumpt werden, von wo aus sie dann in den Darm gelangen – wo sie für die Verdauung von Nahrungsbestandteilen benötigt werden. Stattdessen werden die Kanälchen durch die Überdosis des Paracetamols undicht und die Gallensäuren gelangen durch die Lecks in die Blutkapillaren der Leber.

Interessant ist, dass die Gallensäuren nicht einfach mit dem Blut weiterfließen, sondern überwiegend von den angrenzenden Leberzellen wieder aufgenommen werden. Von dort werden sie wieder in die Gallenkanälchen gepumpt und lecken wieder ins Blut: So entsteht ein ‚Kreisen‘ (‚futile cycling‘) von Gallensäuren, das zu erhöhten Gallensäurenkonzentrationen in Leberzellen und schließlich zu deren Zelltod führt. Die neuen Techniken der funktionellen Bildgebung haben diese Beobachtung erst möglich gemacht“, sagen die Forscher.

Myrcludex B ist auch unter dem Namen Bulevirtid bekannt und als „Hepcludex“ zur Behandlung von Hepatitis D-Infektionen als Arzneimittel zugelassen. Der Wirkstoff hemmt spezifisch das Natriumtaurocholat-co-transportierende Polypeptid (NTCP), welches auch Rezeptor für den Eintritt von Hepatitis-B- und D-Viren ist, aber eben auch Gallensäuren transportiert. Die damit erhöhte Konzentration von Gallensalzen im Blut gehört zu den an sich unerwünschten Wirkungen – die im Falle einer Paracetamol-Vergiftung aber eine möglicherweise durchaus erwünschte Wirkung darstellen könnte.

Andere Wirkstoffe, die dieser Vergiftung auf dieser Wirkebene entgegenwirken könnten, sind noch nicht bekannt. „Zurzeit gibt es noch keine Alternativen. Die Handhabung von therapeutischen Peptiden ist aber relativ aufwändig. Daher werden aktuell kleinmolekulare Medikamente entwickelt, welche ähnlich wirken sollen. Diese befinden sich jedoch noch in Erprobung“, erklären Hengstler und Ghallab.

Die Paracetamol-Vergiftung ist dabei zwar ein nicht zu unterschätzender möglicher zukünftiger Anwendungsbereich – die Ergebnisse würden sich aber sicherlich auch auf andere sogenannte cholestatische Erkrankungen übertragen lassen. „Daran forschen wir zurzeit“, sagen Hengstler und Ghallab. „Auch wenn die Paracetamol-Vergiftung relativ häufig und sicher von klinischer Relevanz für viele Betroffene ist, dient sie uns eher als Modell für bestimmte Leberfunktionsstörungen. Mit ähnlichen Prinzipien – der Hemmung von molekularen Pumpen für Gallensäuren – kann man auch bei bestimmten cholestatischen Lebererkrankungen helfen. Doch das erforschen wir zurzeit erst in der Zellkultur und in Mäusen.“

Die Förderung des Forschungsvorhabens ist zunächst auf drei Jahre angelegt. Bis zu möglichen Therapien dürfte aber noch einige Zeit vergehen. „Wir müssen erst in weiteren Patienten untersuchen, in welchem Zeitraum und mit welcher Intensität das ‚Leck‘ der Gallenkanälchen auftritt. Zusammen mit unseren Partnern entwickeln wir hierzu eine klinische Studie. Bis die Ergebnisse vorliegen, dürften noch drei bis vier Jahre vergehen“, sagen die Wissenschaftler.