Pharmazie

Interaktionen, Alter und Nierenfunktion berücksichtigen

Wirkstoffauswahl: Bunte Vielfalt der DMARDs

18.07.2024, 12:15 Uhr

Neue Dosierungsempfehlungen in Abhängigkeit von Nierenfunktion und Alter verbessern die Sicherheit der Therapie der rheumatoiden Arthritis. (Symbolfoto: killykoon / AdobeStock)

Bei rheumatoider Arthritis werden verschiedene Basistherapeutika (Disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs) eingesetzt, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen oder aufzuhalten. Synthetische DMARDs haben jedoch potenzielle Wechselwirkungen mit einer Vielzahl von Wirkstoffen, sowie insbesondere bei eingeschränkten Organfunktionen teilweise eine geringe therapeutische Breite. Auf Basis einer systematischen Literaturrecherche und Bewertung der klinischen Bedeutung der gefundenen Interaktionen wurden nun evidenzbasierte Empfehlungen zur Therapie mit DMARDs erarbeitet.

Komorbidität und Polypharmazie sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Hospitalisierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Eine retrospektive Kohortenstudie mit 1101 Patienten zeigte, dass bei den 173 Patienten, die im Beobachtungszeitraum eine stationäre Behandlung benötigten, bei 23% mögliche Komplikationen der medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis vorlagen. Überwiegend betraf dies konventionelle synthetische DMARDs. Oft spielen toxische Medikamentenkonzentrationen eine Rolle. Bei deren Entstehung können die eingeschränkte Metabolisierung oder Ausscheidung der Substanzen bzw. ihrer Metabolite infolge beeinträchtigter Organfunktionen oder Wechselwirkungen mit anderen Substanzen die Ursache sein. Im Gegensatz zu biologischen DMARDs haben konventionelle und zielgerichtete synthetische DMARDs (s. Kasten „Wirkstoffe in der Basistherapie der rheumatoiden Arthritis“) geringere therapeutische Breiten und aufgrund ihres Metabolismus potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen.

Diesen Beratungshinweis sollte man bei Methotrexat nicht vergessen

Den Übergang von der Kinderrheumatologie in die Erwachsenenversorgung gut gestalten

Erwachsen werden mit Rheuma

Vor allem vor der Therapie mit synthetischen DMARDs sollen individuelle Faktoren wie Alter, Körpergewicht und spezifische Risikofaktoren wie Komorbiditäten ermittelt und bei der Therapieplanung beachtet werden. Ebenfalls sollen vor und während der Therapie die Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild überwacht und die Komedikation regelmäßig erfasst und auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

Wirkstoffe in der Basistherapie der rheumatoiden Arthritis

Die Basistherapeutika werden in drei Gruppen eingeteilt. Die konventionellen synthetischen DMARDs gehen dabei die meisten Interaktionen ein.

konventionelle synthetische DMARDs

Azathioprin, Ciclosporin, Hydroxychloroquin/Chloroquin, Leflunomid, Methotrexat, D-Penicillamin, Sulfasalazin

zielgerichtete synthetische DMARDs

Januskinase-(JAK)-Inhibitoren: Baricitinib, Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib

biologische DMARDs

TNFα-Inhibitoren: Etanercept (Fusionsprotein), Infliximab (mAb), Adalimumab (mAb), Golimumab (mAb), Certolizumab-Pegol (Fab-Fragment)
Anakinra (Rezeptorantagonist, IL-1-Rezeptor)
Tocilizumab, Sarilumab (mAb, IL-6-Rezeptor)
Rituximab (mAb, CD20)
Abatacept (Fusionsprotein, CD80)

(Struktur und Target jeweils in Klammern, mAb = monoklonaler Antikörper)

Kein hochdosiertes Cotrimoxazol für MTX-Patienten

Methotrexat (MTX) ist ein Folatantagonist und hat eine zentrale Rolle als DMARD zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Es wird entweder oral oder subkutan gegeben und hat nach der Resorption eine Plasmaeiweißbindung von 42 bis 57%. In der Leber wird es zum Teil in den geringer aktiven Metaboliten 7-Hydroxy-MTX umgewandelt. Dieser und das native MTX werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion mit einer kurzen Halbwertszeit von zwei bis vier Stunden renal eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird auch hepatobiliär ausgeschieden [2]. Dosierungsempfehlungen für MTX sind vor allem von der renalen, aber auch der hepatischen Funktion abhängig. Relevante Toxizitäten, die aus erhöhter Exposition resultieren können, sind vor allem Knochenmarktoxizität mit Zytopenien, Transaminasenanstieg, Mukositis und allgemeine Symptome wie unter anderem Übelkeit.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind ein möglicher Grund für MTX-induzierte Panzytopenie, einer starken Verminderung aller drei Blutzellarten. In einer Datenbankanalyse eines britischen Zentrums über fünf Jahre fanden sich bei 18 von 25 MTX-induzierten Panzytopenien mögliche Wechselwirkungen als Ursache. Sieben Patienten (28%) verstarben [3]. Ein systematisches Review zeigt, dass die simultane Gabe von Cotrimoxazol als Antibiotikum in therapeutischer Dosis von in der Regel zweimal 960 mg/Tag und MTX zu den häufigsten Kombinationen gehört, welche schwere Panzytopenien auslöst [4]. Aufgrund der Vielzahl von Fallberichten mit nicht selten fatalem Ausgang [3, 4] ist diese Kombination daher streng kontraindiziert. Wichtig ist aber, dass die niedrig dosierte Gabe von 960 mg Cotrimoxazol dreimal pro Woche zur Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie in Kombination mit MTX gemäß einer Fall-Kontroll-Studie nicht mit einem erhöhten Risiko für Zytopenien assoziiert ist [5]. Diese Kombination ist also möglich und sicher.

Antibiose mit Penicillin: MTX unterbrechen

Dass Wechselwirkungen von MTX mit Penicillinen bestehen könnten, wird stark vermutet [16]. Dies kann über die Konkurrenz beider Substanzen um die Plasmaeiweißbindung erklärt werden, was zu höheren Plasmakonzentrationen von MTX führen könnte. Da eine antibiotische Therapie vorübergehend ist und MTX ohne Wirkverlust für zwei bis drei Wochen pausiert werden kann, wird empfohlen MTX für die Dauer der Gabe von Penicillin-Antibiotika zu unterbrechen.

Cave bei Metamizol und hochdosierter ASS

Ähnlich ist es mit der Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) in analgetischer Dosierung von 2 g oder mehr pro Tag, die ebenfalls ein hohes Wechselwirkungsrisiko mit MTX hat und zur Wirkverstärkung von MTX und Panzytopenien führen kann [4]. Eine solche hoch dosierte ASS-Therapie wird allerdings heutzutage in der Rheumatologie kaum noch durchgeführt. Für die häufig gegebene Dosierung von 80 bis 100 mg ASS pro Tag zur Thrombozytenaggregationshemmung konnten in der systematischen Literaturrecherche keine Fallberichte oder pharmakologischen Studien gefunden werden, welche Wechselwirkungen mit MTX belegen würden. Auch wenn eine auf diese Fragestellung fokussierte Studie fehlt, so ist angesichts der Häufigkeit von ASS in der Komedikation zu vermuten, dass relevante Wechselwirkungen von MTX in rheumatologischen Dosierungen und niedrig dosiertem ASS sehr unwahrscheinlich sind. Auch im Rahmen der Kombination von MTX mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wurden Zytopenien beobachtet [3, 4, 6]. Direkte pharmakologische Interaktionen der NSAR einschließlich Coxibe mit MTX wurden jedoch nicht gefunden [7, 8, 9], sodass hier der Zusammenhang wahrscheinlich vor allem in der potenziellen Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch NSAR liegt. Relativ neu und bisher wenig bekannt ist, dass die Kombination von MTX mit Metamizol zu einer im Mittel ca. 4,5-fach erhöhten Rate von Agranulozytosen führen kann [17]. Das erhöhte Risiko in dieser Kombination ist bereits ab dem 40. Lebensjahr nachweisbar, am höchsten aber ab dem 80. Lebensjahr. Die Rate mit fatalem Ausgang liegt bei dieser Komplikation bei 17%, zusammengefasst in allen Altersgruppen. Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren hatten in dieser Analyse kein erhöhtes Agranulozytoserisiko bei Kombination von MTX und Metamizol [17]. Von dieser Kombination wird daher bei erwachsenen Patienten bis zum 79. Lebensjahr abgeraten. Ab 80 Jahren sollte sie gar nicht durchgeführt werden.

Die Kombinationen von MTX mit dem Antibiotikum Isoniazid zur Behandlung der latenten Tuberkulose [10] und auch dem DMARD Leflunomid [11] können zum Anstieg von Transaminasen führen. Im Fall von Leflunomid wurden auch Zytopenien beschrieben [12]. Beide Wirkstoffe haben in der Kombination mit Methotrexat im leitliniengerechten Management der rheumatoiden Arthritis eine wichtige Rolle, und gefährliche klinische Verläufe der Wechselwirkungen sind selten. Unter regelmäßiger Kontrolle der entsprechenden Laborparameter sind die Kombinationen von Leflunomid oder Isoniazid mit MTX daher gerechtfertigt [13]. Das Gichtmedikament Probenecid sollte nicht in Kombination mit MTX gegeben werden, da durch Hemmung der Ausscheidung von Methotrexat toxische Wirkstoffkonzentrationen und unter Umständen schwere Nebenwirkungen auftreten [15]. Tabelle 1 fasst bekannte Interaktionen von MTX und ihre klinische Relevanz zusammen.

Tab. 1: Methotrexat: Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen. A: gefährliche Kombination, B: Kombination meiden (wenn möglich DMARD-Pause), C: mögliche Kombination mit erhöhtem Überwachungsbedarf und eventuell Dosisanpassung

Substanz/Substanzklasse	Mechanismen der Interaktion (Auswahl)	mögliche Auswirkung	klinische Bedeutung	Referenz
Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz
Acetylsalicylsäure (analgetische Dosierungen > 2 g/Tag)	verminderte tubuläre Sekretion, Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung	Verstärkung von Wirkung und Toxizität	A	[3, 4]
Cotrimoxazol (Therapeutische Dosierung zweimal 960 mg/Tag)	additive folatantagonistische Wirkung, Knochenmarktoxizität	Verstärkung von Wirkung und Toxizität	A	[3, 4]
Isoniazid (zur Behandlung der latenten Tuberkulose mit 300 mg/Tag	additive Hepatotoxizität	Transaminasenerhöhung	C	[10]
Leflunomid (in der Kombinations-csDMARD-Therapie der RA mit 10 bis 20 mg/Tag)	additive Hepato- und Hämatotoxizität	Transaminasenerhöhung, Zytopenien	C	[11, 12, 13]
NSAR	verminderte tubuläre Sekretion, eingeschränkte Nierenfunktion, Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung	Verstärkung von Wirkung und Toxizität	abhängig von Nierenfunktion B oder C	[6, 7, 8, 9]
Penicilline	Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung		B	[16]
Probenecid	verminderte renale Ausscheidung von Methotrexat		B	[15]
Metamizol	synergistische Knochenmarktoxizität	erhöhte Rate an Agranulozytose	B (A bei Alter ≥ 80 Jahre)	[17]
weitere Wechselwirkungen laut Fachinformation (Auswahl)
proteingebundene Arzneimittel wie Salicylate, Hypoglykämika, Diuretika, Sulfonamide, Diphenylhydantoine, Tetracycline, Chloramphenicol und p-Aminobenzoesäure sowie saure antiinflammatorische Substanzen	Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung	Verstärkung von Wirkung und Toxizität	C	–
orale Antibiotika wie Tetracycline, Chloramphenicol und nichtresorbierbare Breitbandantibiotika	Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs durch Veränderung der Darmflora	Verstärkung von Wirkung und Toxizität	C	–
Theophyllin	Reduktion der Theophyllinclearance	Anstieg der Theophyllinspiegel	C	–
Knochenmarktoxische Substanzen wie Azathioprin, Chloramphenicol, Mercaptopurin, Pyrimethamin, Retinoide, Sulfonamide	additive Knochenmark- und Hepatotoxizität	PanzytopenienTransaminasenanstieg	C	–
renal wirksame Wirkstoffe wie Schleifendiuretika	Beeinträchtigung der renalen Ausscheidung von Methotrexat	Verstärkung von Wirkung und Toxizität	C	–

Kein Methotrexat bei einer GFR < 30 ml/min

Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass nicht das Alter per se, sondern die Organfunktionen und Komedikationen im Alter entscheidend für die Verträglichkeit und damit die Dosis von MTX sind [18]. Übelkeit als häufige unerwünschte Wirkung von MTX tritt sogar bei Jüngeren häufiger auf als bei Alten [19]. Da die Nierenfunktion im Alter labil sein kann, wird ab 75 Jahren eine vorsichtige Dosierung von MTX mit reduzierter Startdosis empfohlen. Das Vorgehen ist aber stark von dem biologischen Alter des Patienten abhängig.

Pharmakologische Untersuchungen zeigen, dass ab einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von < 45 ml/min die Konzentration von MTX im Plasma auf das 1,3- bis 1,6-fache ansteigt und sich die Halbwertszeit von MTX fast verdoppelt. Im Gegensatz dazu zeigen sich bei einer GFR von 45 bis 60 ml/min nur sehr geringe Veränderungen [20]. Dementsprechend sollte bei Patienten mit einer GFR unter 60 ml/min die Initialdosis reduziert, bei einer GFR von 45 ml/min oder weniger auf eine MTX-Therapie nach Möglichkeit verzichtet werden. Bei einer GFR von 30 ml/min oder darunter ist MTX kontraindiziert.

Bisher unter dem Radar: Hydroxychloroquin

Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein als Antirheumatikum eingesetztes Antimalariamittel, das nach intestinaler Resorption stark metabolisiert wird. Es bestehen eine außergewöhnlich lange Halbwertszeit von 40 bis 50 Tagen und hohe Bindungskapazitäten der Moleküle zu pigmentiertem Gewebe, aber auch mononukleären Zellen, Muskeln und anderem. Die Plasmaproteinbindung beträgt 30 bis 40% [21]. Hydroxychloroquin zählt zu den DMARDs, bei denen Wechselwirkungsprobleme bisher nicht im Fokus waren. In Tabelle 2 sind klinisch relevante Interaktionen zusammengefasst. In einer frühen Untersuchung wurde anhand eines Fallberichtes eine Verdrängung von Digoxin aus der Plasmabindung und eine verringerte renale Clearance mit der Folge eines Anstieges des Digoxin-Spiegels postuliert [22]. Da später keine weiteren Untersuchungen hierzu folgten, bleibt die klinische Bedeutung unklar. Dies gilt auch für eine Wechselwirkung mit dem heute kaum noch verwendeten Cimetidin, welches die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxychloroquin verdoppelt [23].

Tab. 2: Hydroxychloroquin: Mechanismen und Bewertung von pharmakologischen Wechselwirkungen. Es werden nur Interaktionen mit publizierter Evidenz aufgeführt. A: gefährliche Kombination, B: Kombination meiden (wenn möglich DMARD-Pause), C: mögliche Kombination mit erhöhtem Überwachungsbedarf und eventuell Dosisanpassung

Substanz/ Substanzklasse	Mechanismus der Interaktion	mögliche Auswirkung	klinische Bedeutung	Referenz
Digoxin	Verdrängung aus Plasmabindung, verringerte renale Clearance	Anstieg des Digoxin-Spiegels	C	[22]
Azithromycin	synergistischer Effekt auf QT-Zeit-Verlängerung	erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität, v. a. QT-Zeit-Verlängerung	A	[25]
Trimebutin, Tacrolimus, Tramadol, Rosuvastatin, Cyclosporin, Sulfasalazin, Rofecoxib, Diltiazem, Piperacillin/Tazobactam, Isoniazid, Clarithromycin, Furosemid	synergistischer Effekt auf QT-Zeit-Verlängerung	erhöhtes Risiko für QT-Zeit-Verlängerung	C	[24]
Tamoxifen	synergistischer schädigender Effekt auf Retina	Erhöhung des Retinopathierisikos	C	[26]

Hydroxychloroquin: QT-Zeit im Blick behalten

In einer retrospektiven koreanischen Fall-Kontroll-Studie wurde das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung durch Hydroxychloroquin infolge von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten untersucht. Insgesamt 118 Substanzen wurden getestet. Für zwölf davon wurde ein additiver Effekt von Hydroxychloroquin und der jeweiligen Substanz auf die QT-Zeit gefunden: Trimebutin, Tacrolimus, Tramadol, Rosuvastatin, Ciclosporin, Sulfasalazin, Rofecoxib, Diltiazem, Piperacillin/Tazobactam, Isoniazid, Clarithromycin, Furosemid [24]. Die praktische Bedeutung dieses Effektes ist unklar. Eine weitere retrospektive Kohortenstudie verglich bei rund zwei Millionen Patienten mit rheumatoider Arthritis das kardiovaskuläre Risiko von Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin + Azithromycin und Hydroxychloroquin + Amoxicillin [25]. Für die Kombination Hydroxychloroquin + Azithromycin wurde eine signifikante Verdopplung der kardiovaskulären 30-Tage-Mortalität (HR: 2,19), außerdem in geringerem Ausmaß des Risikos für Thoraxschmerz/Angina (HR: 1,15) und Herzinsuffizienz (HR: 1,22) gefunden. Von der Kombination der beiden Wirkstoffe wird daher abgeraten.

Retinopathiegefahr unter Hydroxychloroquin und Tamoxifen

Eine relevante funktionelle Wechselwirkung, jedoch ohne pharmakologisch bekannten Mechanismus, liegt zwischen Hydroxychloroquin und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen vor, der selbst auch eine Retinopathie verursachen kann. Hier ist bekannt, dass durch die gleichzeitige Gabe das Risiko für eine toxische Retinopathie signifikant erhöht wird [26]. Die aktuellen Sicherheitsempfehlungen zur Therapie mit Antimalariamitteln sehen daher bei der Kombination von Hydroxychloroquin und Tamoxifen jährliche ophthalmologische Screeninguntersuchungen schon ab dem ersten Jahr der Therapie vor [27]. Hydroxychloroquin kann unabhängig vom Alter gegeben werden. Bei einer Niereninsuffizienz mit einer GFR von 30 ml/min oder weniger sollte die Dosis auf 3 mg/kg Körpergewicht reduziert werden.

Sulfasalazin und Eisen getrennt einnehmen

Sulfasalazin wird zum Teil nativ resorbiert, überwiegend aber im Dünndarm durch bakterielle Azoreduktasen in Sulfapyridin und Mesalazin gespalten, welche dann ebenfalls aufgenommen werden. Wahrscheinlich sind sowohl Sulfasalazin wie auch die Spaltprodukte antiinflammatorisch wirksam. Sie werden jeweils hepatisch weiter metabolisiert [28]. Auch bei Sulfasalazin sind Wechselwirkungen klinisch selten ein Problem, relevante Interaktionen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. In einer bereits 1976 durchgeführten Untersuchung wurde bei zehn Probanden bei gleichzeitiger Gabe von Sulfasalazin und Digoxin eine Senkung des Digoxin-Spiegels um bis zu 50% festgestellt [29]. Eine holländische In-vitro-Untersuchung ergab eine durch Sulfasalazin vermittelte, relevante Hemmung des Folat-Transporters 1 (reduced folate carrier) und somit eine potenzielle Bedeutung bei der Verwendung der Kombination Sulfasalazin + MTX [30]. Da Methotrexat heute ohnehin kaum noch ohne Folsäuresubstitution angewendet wird, ist die praktische Konsequenz vermutlich gering. Die gleichzeitige Einnahme von Eisenpräparaten und Sulfasalazin kann über Chelatbildung zur Resorptionshemmung führen, wie bereits 1973 berichtet wurde [31]. Es sollte deshalb eine zeitlich getrennte Einnahme erfolgen. Sulfasalazin kann über Induktion von CYP450-Enzymen wie viele andere Substanzen zu einer Wirkungssteigerung von Ciclosporin A führen [32]. Bei gleichzeitiger Anwendung beider Substanzen sollte deshalb die Ciclosporin-A-Dosis reduziert werden, im beschriebenen Fall lag die Reduktion bei rund 40%. Bei älteren Patienten empfiehlt die Fachinformation eine Halbierung der Dosis auf 1000 bis 1500 mg/Tag. Liegt die GFR des Patienten zwischen 60 und 30 ml/Minute, sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen, kontraindiziert ist Sulfasalazin bei einer GFR von 30 ml/min oder weniger.

Tab. 3: Sulfasalazin: Mechanismen und Bewertung von pharmakologischen Wechselwirkungen. Es werden nur Interaktionen mit publizierter Evidenz aufgeführt. C: mögliche Kombination mit erhöhtem Überwachungsbedarf und eventuell Dosisanpassung

Substanz/Substanzklasse	Mechanismus der Interaktion	mögliche Auswirkung	klinische Bedeutung	Referenz
Digoxin	Hemmung der Aufnahme durch Sulfasalazin	Senkung des Digoxin-Spiegels (AUC um 50%)	C	[29]
Folsäure	Hemmung der Folsäureresorption	Folsäuremangel, Beeinträchtigung der Kombi Sulfasalazin + MTX	C	[30]
Eisen	Chelatbildung	Resorptionshemmung von Sulfasalazin	C	[31]
Ciclosporin A	Induktion von CYP450-Enzymen	Verstärkung der Ciclosporin-A-Wirkung, Dosisreduktion nötig	C	[32

Leflunomid beeinflusst die Metabolisierung zahlreicher Wirkstoffe

Leflunomid hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase und hemmt damit die Bildung von Pyrimidin. Es wird oral verabreicht und in der Leber in sein Racemat Teriflunomid als aktiven Metaboliten umgewandelt. Teriflunomid wird nahezu komplett biliär ausgeschieden, nur ein ganz geringer Teil wird nach Glucuronidierung renal eliminiert. Teriflunomid unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation und hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise einer bis vier Wochen. Es ist zu über 99% an Plasmaproteine gebunden. Erkrankungen, die mit verminderten Plasmaproteinspiegeln einhergehen (z. B. Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom), führen zu erhöhten Spiegeln des aktiven Metaboliten im Serum [33], Medikamente, welche die enterohepatische Zirkulation beeinflussen, reduzieren den Wirkspiegel.

Warfarin wie auch Wirkstoffe, die über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon), können durch Leflunomid in ihrer Wirkung verstärkt werden [34, 35]. Es besteht daher ein erhöhter Überwachungsbedarf der jeweiligen durch die Substanz beeinflussten Laborparameter. Weitere Wirkstoffe, deren Metabolisierung durch Leflunomid beeinflusst wird, finden sich in der Übersicht der klinisch relevanten Interaktionen von Leflunomid in Tabelle 4. Die Kombination mit MTX wurde zuvor diskutiert. Unter der Therapie mit Leflunomid wurden in einer kleinen Fallsammlung Alveolitiden in Assoziation mit einer gleichzeitigen MTX-Therapie postuliert [36]. Hinweise für Wechselwirkungen von Leflunomid mit biologischen DMARDs existieren nicht, dies wurde auch in klinischen Studien mit Adalimumab und Rituximab in Kombination mit Leflunomid nicht gefunden [37, 38, 39].

Tab. 4: Leflunomid: Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen. C: mögliche Kombination mit erhöhtem Überwachungsbedarf und eventuell Dosisanpassung. OAT: organische Anionentransporter, OATP1B1/B3: organische Anionentransporter Polypeptide B1 und B3, BCRP: breast cancer resistance protein, CYC: Cytochrom C

Substanz/Substanzklasse	Mechanismen der Interaktion (Auswahl)	mögliche Auswirkung	klinische Bedeutung	Referenz
Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz
Warfarin	unbekannt	Verstärkung der Warfarin-Wirkung	C	[34, 35]
Methotrexat (MTX)	Wirkung auf OAT-3- und BCRP-Substrate	Steigerung der Lebertoxizität	C	[11]
weitere Wechselwirkungen laut Fachinformation (Auswahl)
Wirkstoffe, die über CYP2C8 metabolisiert werden, z. B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon	Inhibition von CYC2C8	Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel	C	–
Wirkstoffe, die über CYP1A2 metabolisiert werden, z. B. Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin	Schwache Induktion von CYP1A2	Reduktion der Wirkung durch Abfall der Wirkspiegel	C	–
Wirkstoffe, die über OAT 3 metabolisiert werden, z. B. Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Zidovudin	Wirkung auf OAT-3-Substrate	Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel	C	–
Wirkstoffe, die über BCRP metabolisiert werden, z. B. Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin	Wirkung auf BCRP-Substrate	Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel	C	–
Wirkstoffe, die über OATP1B1/B3 metabolisiert werden, z. B. Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin	Wirkung auf OATP1B1/B3-Substrate	Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel	C	–

Bei Niereninsuffizienz geeignet: Leflunomid

Zu einer Einschränkung der Gabe von Leflunomid im höheren Lebensalter gibt es keine Informationen. Leflunomid kann in allen Stadien der Nierenfunktion einschließlich Dialysepflicht ohne Einschränkungen verabreicht werden. Obwohl das Molekül vergleichsweise klein ist, schützt die hohe Plasma-Eiweiß-Bindung vor einer Elimination durch eine Standardhämodialyse [40, 41, 42]. Ähnliches ist kasuistisch bei der Peritonealdialyse beschrieben [43].

Interaktionen auch bei JAK-Inhibitoren

Januskinase(JAK)-Inhibitoren sind kleine Moleküle und werden oral gegeben. Sie unterscheiden sich nicht nur in ihrer Spezifität bezüglich der Hemmung der verschiedenen Januskinasen, sondern auch in ihrer Metabolisierung.

Tofacitinib wird primär hepatobiliär (ca. 70%) und nur mäßig über die Nieren (ca. 30%) ausgeschieden. Die Metabolisierung von Tofacitinib erfolgt in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C19 [44]. Die gleichzeitige Einnahme der CYP3A4-Inhibitoren Fluconazol, Ketoconazol, aber auch Ciclosporin A führt zu einem Anstieg der Konzentration von Tofacitinib. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin als starkem CYP3A4-Induktor nimmt die Tofacitinib-Exposition ab [45, 46, 47]. Für MTX und Midazolam sowie orale Antikonzeptiva mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol führen Fachinformation und Publikationen potenzielle Interaktionen ohne klinisch relevante Effekte auf.

Baricitinib wird zu ca. 75% überwiegend über die Nieren und zu ca. 20% über die Fäzes ausgeschieden [48, 49]. Probenecid, ein starker OAT3-Inhibitor, erhöhte in vivo die Area under the Curve (AUC) von Baricitinib um das Zweifache und verringerte die renale Clearance auf 69% [50]. Ciclosporin als P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitor kann die Wirkung und Toxizität von Baricitinib verstärken [62]. Auch Leflunomid, das über den Metaboliten Teriflunomid ein schwacher OAT3-Inhibitor ist, kann die Konzentrationen von Baricitinib beeinflussen [51]. Die praktische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist bisher unklar. Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ibuprofen, Diclofenac, Ketoconazol, Fluconazol, Rifampicin, oralen Kontrazeptiva und Digoxin haben keine klinisch relevanten Effekte.

Filgotinib wird überwiegend im Darm zu dem aktiven Metaboliten GS-829845 umgewandelt, welcher ca. zehnmal weniger potent ist als die Ausgangssubstanz und den Großteil der im Plasma zirkulierenden Substanzen ausmacht. Circa 87% der verabreichten Dosis werden als natives Filgotinib oder dessen Metaboliten ausgeschieden und nur ca. 15% über den Stuhl [52, 53]. Da Filgotinib und GS-829845 Substrate des Wirkstofftransporters P‑gp sind, kommt es bei Gabe von P‑gp-Hemmern wie Itraconazol zu einer Erhöhung von Filgotinib und seinem Metaboliten, während es bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin als P‑gp-Induktor zu einer mäßigen Reduktion kommt [54]. Die Blutkonzentration von OATP-Substraten wie Atorvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin kann durch Filgotinib beeinflusst werden. Klinische Auswirkungen sind nicht bekannt [55, 56].

Upadacitinib wird zu ca. 53% fäkal und zu ca. 43% im Urin ausgeschieden. Das wichtigste CYP-Enzym, das am Metabolismus von Upadacitinib beteiligt ist, ist CYP3A4 [47, 57]. Dementsprechend können die CYP3A4-Inhibitoren Fluconazol oder Ketoconazol die Wirksamkeit von Upadacitinib verstärken [58], laut Fachinformation gilt dies auch für Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin. Rifampicin und Phenytoin als CYP 3A4-Induktoren hingegen schwächen die Wirksamkeit von Upadacitinib ab [57].

Auf die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel haben die JAK-Inhibitoren keinen relevanten Effekt. Die Substanzen beeinflussen die Wirkung dieser häufig eingesetzten oralen Kontrazeptiva also nicht [47, 59, 60, 61].

Upadacitinib ohne Einschränkung im Alter und bei Niereninsuffizienz

Große Unterschiede bestehen hinsichtlich der Eignung von JAK-Inhibitoren bei Senioren, Leber- und Niereninsuffizienten. Laut Fachinformation sollte Tofacitinib ab 65 Jahren nur gegeben werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Baricitinib und Filgotinib sollten ab einem Alter von 75 Jahren in der Dosis auf 2 mg/Tag bzw. 100 mg/Tag halbiert werden. Bei Upadacitinib ist hingegen keine Dosisanpassung nötig.

Obwohl die hepatobiliäre Elimination von Tofacitinib und Upadacitinib vergleichsweise höher als bei Baricitinib und Filgotinib ist, sind die Empfehlungen bezüglich Dosierung bei Leberfunktionsstörungen für sämtliche JAK-Inhibitoren gemäß Fachinformation identisch: Die Applikation ist bei leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörungen in den für rheumatoide Arthritis zugelassenen Standarddosierungen möglich, jedoch bei schweren Leberfunktionsstörungen entweder nicht empfohlen oder kontraindiziert. Umgekehrt ist die renale Elimination bei Baricitinib und Filgotinib bedeutsamer, weswegen in der Fachinformation eine Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR von ≤ 60 ml/min) empfohlen wird. Die Dosis von Tofacitinib muss erst unterhalb einer GFR von 30 ml/min reduziert werden, bei Upadacitinib ist keine Anpassung nötig.

Nierenfunktion muss im Blick behalten werden

Zusammengefasst können Wechselwirkungen von synthetischen DMARDs mit anderen Substanzen sowohl zu unerwünschten Wirkungen durch eine Wirkverstärkung der DMARDs oder der Kombinationspartner wie auch zur jeweiligen Wirkabschwächung führen. Darüber hinaus ist die Beachtung der renalen Ausscheidungsfunktion bei vielen DMARDs bedeutend für die Sicherheit der Therapie. Bei den Empfehlungen zur Dosierung bei Niereninsuffizienz muss betont werden, dass die Nierenfunktion sich kurzfristig ändern kann. Besonderer Aufmerksamkeit bedarf es daher auch bei der Komedikation mit potenziell nephrotoxischen Medikamenten, beispielsweise NSAR.

In den Fachinformationen sind noch eine Vielzahl von teilweise schwachen und teilweise klinisch selten relevanten Wechselwirkungen aufgeführt. Ziel der vorliegenden Empfehlungen war es jedoch, möglichst viele Aspekte zu berücksichtigen und gleichzeitig das komplexe Feld der Wechselwirkungen auf eine überschaubare Anzahl von klinisch relevanten Empfehlungen zusammenzufassen [63]. Die Entscheidung über den klinischen Einsatz und die Dosierung eines synthetischen DMARDs, z. B. auch mit Komedikation von Substanzen mit potenziellen Wechselwirkungen, obliegt aber dennoch dem behandelnden Arzt und kann durchaus von den hier vorgestellten Empfehlungen abweichen. Die Fachinformation bleibt das rechtlich bindende Dokument.

^Literatur

^{[1] Filkova M et al. Polypharmacy and Unplanned Hospitalizations in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol 2017;44(12):1786-1793, doi: 10.3899/jrheum.160818}

^{[2] Fiehn C. Pharmakologie von Methotrexat. In: Müller-Ladner U, Rau R (Hrsg). Methotrexat bei Autoimmunerkrankungen – moderne Therapiekonzepte in der Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie. 1. Auflage Uni-Med, Bremen 2026:23–29}

^{[3] Lim AY et al. Methotrexate-induced pancytopenia: serious and under-reported? Our experience of 25 cases in 5 years. Rheumatology (Oxford) 2005;44(8):1051-5, doi: 10.1093/rheumatology/keh685}

^{[4] Bourré-Tessier J et al. Methotrexate drug interactions in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review. J Rheumatol 2010;37(7):1416-21, doi: 10.3899/jrheum.090153}

^{[5] Kwon OC et al. Safety of the concomitant use of methotrexate and a prophylactic dose of trimethoprim-sulfamethoxazole. Clin Rheumatol 2018;37(12):3215-3220, doi: 10.1007/s10067-018-4005-6}

^{[6] Svanström H et al. Concomitant use of low-dose methotrexate and NSAIDs and the risk of serious adverse events among patients with rheumatoid arthritis. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27(8):885-893, doi: 10.1002/pds.4555}

^{[7] Ahern M et al. Methotrexate kinetics in rheumatoid arthritis: is there an interaction with nonsteroidal antiinflammatory drugs? J Rheumatol 1988;15(9):1356-60}

^{[8] Schwartz JI et al. Examination of the effect of increasing doses of etoricoxib on oral methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol 2009;49(10):1202-9, doi: 10.1177/0091270009338939}

^{[9] Karim A et al. Celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, has no significant effect on methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999 Dec;26(12):2539-43}

^{[10] Vanhoof J et al. High incidence of hepatotoxicity of isoniazid treatment for tuberculosis chemoprophylaxis in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate or sulfasalazine and anti-tumour necrosis factor inhibitors. Ann Rheum Dis 2003;62(12):1241-2, doi: 10.1136/ard.2002.004598}

^{[11] Bird P et al. The SMILE study ‒ safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2013;40(3):228-35, doi: 10.3899/jrheum.120922}

^{[12] Chan J et al. Leflunomide-associated pancytopenia with or without methotrexate. Ann Pharmacother 2004;38(7-8):1206-11, doi: 10.1345/aph.1E012}

^{[13] Bredemeier M et al. Safety of the Methotrexate-leflunomide Combination in Rheumatoid Arthritis: Results of a Multicentric, Registry-based, Cohort Study (BiobadaBrasil). J Rheumatol 2021;48(10):1519-1527, doi: 10.3899/jrheum.201248}

^{[14] Quach LT et al. Rheumatoid arthritis triple therapy compared with etanercept: difference in infectious and gastrointestinal adverse events. Rheumatology (Oxford) 2017;56(3):378-383, doi: 10.1093/rheumatology/kew412}

^{[15] Basin KS et al. Severe pancytopenia in a patient taking low dose methotrexate and probenecid. J Rheumatol 1991;18(4):609-10}

^{[16] Sathi N et al. Methotrexate induced neutropenia associated with coprescription of penicillins: serious and under-reported? Rheumatology (Oxford) 2006;45(3):361-2, doi: 10.1093/rheumatology/kei200}

^{[17] Hoffmann F et al. Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2020;126(2):116-125, doi: 10.1111/bcpt.13310}

^{[18] Bologna C et al. Effect of age on the efficacy and tolerance of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1996;35(5):453-7, doi: 10.1093/rheumatology/35.5.453}

^{[19] Patil P et al. Methotrexate-induced nausea and vomiting in adolescent and young adult patients. Clin Rheumatol 2014;33(3):403-7, doi: 10.1007/s10067-013-2389-x}

^{[20] Bressolle F et al. Effects of moderate renal insufficiency on pharmacokinetics of methotrexate in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 1998;57(2):110-3, doi: 10.1136/ard.57.2.110}

^{[21] Furst DE. Pharmacokinetics of hydroxychloroquine and chloroquine during treatment of rheumatic diseases. Lupus 1996;5 Suppl 1:S11-5}

^{[22] Leden I. Digoxin-hydroxychloroquine interaction? Acta Med Scand 1982;211(5):411-2, doi: 10.1111/j.0954-6820.1982.tb01971.x}

^{[23] Ette EI et al. Chloroquine elimination in humans: effect of low-dose cimetidine. J Clin Pharmacol 1987;27(10):813-6, doi: 10.1002/j.1552-4604.1987.tb03002.x}

^{[24] Choi BJ et al. Risk of QT prolongation through drug interactions between hydroxychloroquine and concomitant drugs prescribed in real world practice. Sci Rep. 2021;11(1):6918, doi: 10.1038/s41598-021-86321-z}

^{[25] Lane JCE et al. Risk of hydroxychloroquine alone and in combination with azithromycin in the treatment of rheumatoid arthritis: a multinational, retrospective study. Lancet Rheumatol 2020;2(11):e698-e711, doi: 10.1016/S2665-9913(20)30276-9}

^{[26] Melles RB et al. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol 2014;132(12):1453-60, doi: 10.1001/jamaophthalmol.2014.3459}

^{[27] Fiehn C et al. Sicherheitsmanagement der Therapie mit Antimalariamitteln in der Rheumatologie. Interdisziplinäre Empfehlungen auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche. Z Rheumatol 79(2):186–194, doi: 10.1007/s00393-020-00751-0}

^{[28] Plosker GL et al. Sulfasalazine: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2005;65(13):1825-49, doi: 10.2165/00003495-200565130-00008}

^{[29] Juhl RP et al. Effect of sulfasalazine on digoxin bioavailability. Clin Pharmacol Ther 1976;20(4):387-94, doi: 10.1002/cpt1976204387}

^{[30] Jansen G et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50(7):2130-9, doi: 10.1002/art.20375}

^{[31] Das KM et al. Effect of iron and calcium on salicylazosulphapyridine metabolism. Scott Med J 1973;18(2):45-50, doi: 10.1177/003693307301800203}

^{[32] Du Cheyron D et al. Effect of sulfasalazine on cyclosporin blood concentration. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(3):227-8, doi: 10.1007/s002280050622}

^{[33] Prakash A et al. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs 1999;58(6):1137-64, doi: 10.2165/00003495-199958060-00010}

^{[34] Lim V et al. Leflunomide can potentiate the anticoagulant effect of warfarin. BMJ 2002;325(7376):1333, doi: 10.1136/bmj.325.7376.1333}

^{[35] Chonlahan J et al. Leflunomide and warfarin interaction: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2006;26(6):868-71, doi: 10.1592/phco.26.6.868}

^{[36] Rutanen J et al. Five cases of interstitial lung disease after leflunomide was combined with methotrexate therapy. Scand J Rheumatol 2014;43(3):254-6, doi: 10.3109/03009742.2013.868511}

^{[37] Burmester GR et al. Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis 2007;66(6):732-9, doi: 10.1136/ard.2006.066761}

^{[38] Narváez J et al. Comparative effectiveness of rituximab in combination with either methotrexate or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 2011;41(3):401-5, doi: 10.1016/j.semarthrit.2011.06.005}

^{[39] Behrens F et al. Rituximab plus leflunomide in rheumatoid arthritis: a randomized, placebo-controlled, investigator-initiated clinical trial (AMARA study). Rheumatology (Oxford) 2021;60(11):5318-5328, doi: 10.1093/rheumatology/keab153}

^{[40] Beaman JM et al. Effect of hemodialysis on leflunomide plasma concentrations. Ann Pharmacother 2002;36(1):75-7, doi: 10.1345/aph.1A127}

^{[41] Iwamoto M et al. Administration of leflunomide to a patient with rheumatoid arthritis on haemodialysis. Scand J Rheumatol 2005;34(5):410-1, doi: 10.1080/03009740510018723}

^{[42] Bergner R et al. Leflunomide in dialysis patients with rheumatoid arthritis--a pharmacokinetic study. Clin Rheumatol 2013;32(2):267-70, doi: 10.1007/s10067-012-2122-1}

^{[43] Russo PA et al. Leflunomide for inflammatory arthritis in end-stage renal disease on peritoneal dialysis: a pharmacokinetic and pharmacogenetic study. Ann Pharmacother 2013;47(3):e15, doi: 10.1345/aph.1R542}

^{[44] Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs 2017;77(17):1865-1879, doi: 10.1007/s40265-017-0829-7}

^{[45] Gupta P et al. Evaluation of the effect of fluconazole and ketoconazole on the pharmacokinetics of tofacitinib in healthy adult subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 2014;3(1):72-7, doi: 10.1002/cpdd.71}

^{[46] Guo X et al. Tofacitinib Is a Mechanism-Based Inactivator of Cytochrome P450 3A4. Chem Res Toxicol 2019;32(9):1791-1800, doi: 10.1021/acs.chemrestox.9b00141}

^{[47] Veeravalli V et al. Critical Assessment of Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Potential of Tofacitinib, Baricitinib and Upadacitinib, the Three Approved Janus Kinase Inhibitors for Rheumatoid Arthritis Treatment. Drug Saf 2020;43(8):711-725, doi: 10.1007/s40264-020-00938-z}

^{[48] Shi JG et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2014;54(12):1354-61, doi: 10.1002/jcph.354}

^{[49] Mogul A et al. Baricitinib: The Second FDA-Approved JAK Inhibitor for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Ann Pharmacother 2019 Sep;53(9):947-953 , doi: 10.1177/1060028019839650}

^{[50] Posada MM et al. Prediction of Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions for Baricitinib. Clin Transl Sci 2017;10(6):509-519, doi: 10.1111/cts.12486}

^{[51] Al-Salama ZT et al. Baricitinib: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs 2018;78(7):761-772, doi: 10.1007/s40265-018-0908-4}

^{[52] Meng A et al. Exposure-response relationships for the efficacy and safety of filgotinib and its metabolite GS-829845 in subjects with rheumatoid arthritis based on phase 2 and phase 3 studies. Br J Clin Pharmacol 2022;88(7):3211-3221. doi: 10.1111/bcp.15239}

^{[53) Dhillon S et al. Filgotinib: First Approval. Drugs 2020;80(18):1987-1997, doi: 10.1007/s40265-020-01439-0}

^{[54] Hsueh CH et al. Evaluation of the potential drug interactions mediated through P-gp, OCT2, and MATE1/2K with filgotinib in healthy subjects. Clin Transl Sci 2022;15(2):361-370, doi: 10.1111/cts.13152}

^{[55] Anderson K et al. Assessment of the Effect of Filgotinib on the Pharmacokinetics of Atorvastatin, Pravastatin, and Rosuvastatin in Healthy Adult Participants. Clin Pharmacol Drug Dev 2022;11(2):235-245, doi: 10.1002/cpdd.1015}

^{[56] Namour F et al. Clinical Confirmation that the Selective JAK1 Inhibitor Filgotinib (GLPG0634) has a Low Liability for Drug-drug Interactions. Drug Metab Lett 2016;10(1):38-48, doi: 10.2174/1872312810666151223103353}

^{[57] Mohamed MF et al. Assessment of effect of CYP3A inhibition, CYP induction, OATP1B inhibition, and high-fat meal on pharmacokinetics of the JAK1 inhibitor upadacitinib. Br J Clin Pharmacol 2017;83(10):2242-2248, doi: 10.1111/bcp.13329}

^{[58] Mohamed MF et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of ABT-494, a Novel Selective JAK 1 Inhibitor, in Healthy Volunteers and Subjects with Rheumatoid Arthritis. Clin Pharmacokinet 2016;55(12):1547-1558, doi: 10.1007/s40262-016-0419-y}

^{[59] Menon S et al. Evaluation of the Effect of Tofacitinib on the Pharmacokinetics of Oral Contraceptive Steroids in Healthy Female Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev 2016;5(5):336-42, doi: 10.1002/cpdd.270}

^{[60] Begley R et al. Lack of Drug-Drug Interaction Between Filgotinib, a Selective JAK1 Inhibitor, and Oral Hormonal Contraceptives Levonorgestrel/Ethinyl Estradiol in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev 2021;10(4):376-383, doi: 10.1002/cpdd.870}

^{[61] Mohamed MF et al. The JAK1 Inhibitor Upadacitinib Has No Effect on the Pharmacokinetics of Levonorgestrel and Ethinylestradiol: A Study in Healthy Female Subjects. J Clin Pharmacol 2019;59(4):510-516, doi: 10.1002/jcph.1350}

^{[62] Payne C et al. AB0492 Evaluation of Potential Drug-Drug Interactions with Baricitinib. Ann Rheum Dis 2015;74:1063–1063}

^{[63] Fiehn C et al. Bewertung von Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen von synthetischen DMARDs – Evidenz- und konsensbasierte Empfehlungen auf Basis einer systematischen Literatursuche. Z Rheumatol. 2023;82(2):151-162, doi: 10.1007/s00393-022-01308-z}

Christoph Fiehn

Diesen Artikel teilen:

Seite drucken

Startseite

Pharmazie

Interaktionen, Alter und Nierenfunktion berücksichtigen

Wirkstoffauswahl: Bunte Vielfalt der DMARDs

Mehr zum Thema

Pharmacon Schladming 2024

Diesen Beratungshinweis sollte man bei Methotrexat nicht vergessen

Den Übergang von der Kinderrheumatologie in die Erwachsenenversorgung gut gestalten

Erwachsen werden mit Rheuma

Wirkstoffe in der Basistherapie der rheumatoiden Arthritis

Kein hochdosiertes Cotrimoxazol für MTX-Patienten

Antibiose mit Penicillin: MTX unterbrechen

Cave bei Metamizol und hochdosierter ASS

Kein Methotrexat bei einer GFR < 30 ml/min

Bisher unter dem Radar: Hydroxychloroquin

Hydroxychloroquin: QT-Zeit im Blick behalten

Retinopathiegefahr unter Hydroxychloroquin und Tamoxifen

Sulfasalazin und Eisen getrennt einnehmen

Leflunomid beeinflusst die Metabolisierung zahlreicher Wirkstoffe

Bei Niereninsuffizienz geeignet: Leflunomid

Interaktionen auch bei JAK-Inhibitoren

Upadacitinib ohne Einschränkung im Alter und bei Niereninsuffizienz

Nierenfunktion muss im Blick behalten werden

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.

DAZ-Adventskalender

Die Bedeutung von Real-World-Evidence (RWE) am Beispiel eines Diclofenac-Schmerzgels sowie eines Xylometazolin-Nasensprays

DOI: 10.52778/efsm.24.0036

Herzinfarkt nach Erkältungskombi

Selbstamplifizierender mRNA-Impfstoff zur Zulassung empfohlen

dm steigt in Onlinehandel mit OTC-Arzneimitteln ein

Geschlossen an Heiligabend und Silvester: Sind das Minusstunden?

Irreführende Preisangaben sind bei DocMorris kein Einzelfall

Pharmaziestudium kürzen und Apotheken dem Markt überlassen

SPD erinnert sich doch an Apotheken

Apothekensystem komplett umgekehrt

SPD formuliert Gesundheitsagenda ohne Apotheken

AOKen holen sich Rekordsumme an Schadenrückforderungen

ApoNews

Apotheken-Reform

Halsschmerzen

Pharmazeutische Dienstleistungen

via-Studie

Bürokratiekosten bei GKV-Rezepten

Impfen in Apotheken

Beratung

„Keine Rose ohne Dornen“

... und kein Antibiotikum ohne Nebenwirkungen

Klinische Pharmazie – POP

Ein Patient mit komplexen Gerinnungsstörungen

Bürokratiekosten bei
GKV-Rezepten