Risikofaktoren für Hydroxychloroquin-Retinopa­thie

Durch Einlagerung des Chinolin-Derivats in die Hornhaut können reversible Hornhauttrübungen entstehen. Sehr selten kann sich bei langfristiger Einnahme eine Retinopathie entwickeln. Bei einer Langzeittherapie, wie es bei Autoimmunerkrankungen (rheumato­ider Arthritis oder Lupus erythematodes) der Fall ist, können sich Chloroquin und sein Derivat Hydroxychloroquin aufgrund ihrer Affinität zu Melanin in der Pigmentschicht der Netzhaut einlagern. Es kommt zur Degeneration von Photorezeptoren und anderer retinaler Zellen, wodurch schwerste irreversible Augenschäden bis hin zum Visusverlust auftreten können. Diese Retinopathie ist zwar selten, aber irreversibel. Nach Absetzen der Medikation kann die Zellschädigung weiter fortschreiten. Eine Retinopathie sollte früh erkannt werden, bevor das retinale Pigmentepithel geschädigt wird. Aber die Symptome der Chloroquin-Retinopathie entwickeln sich oft schleichend und unbemerkt, was die Diagnose erschwert. 

Zu Beginn einer längerfristigen Einnahme von Hydroxychloroquin sollte innerhalb der ersten sechs Monate eine augenärztliche Basisuntersuchung erfolgen. Nach fünf Jahren Einnahmedauer wird eine jährliche augenärztliche Kontrolle für Patienten ohne Risikofaktoren empfohlen. Bei Patienten mit erhöhtem Retinopathie-Risiko wird bereits nach einer Einnahmedauer von einem Jahr eine jährliche Kontrolle empfohlen [5]. Bislang sind die Auswirkungen von Risikofaktoren auf das Retinopathie-Risiko allerdings nur wenig untersucht.

Die vorliegende US-amerikanische Kohortenstudie ermittelte Risikofaktoren für die Hydroxychloroquin-Retinopa­thie, die über Anwendungsdauer und verwendete Dosis hinausgehen. Die Studiendaten wurden durch das Kaiser-Permanente-Northern California(KPNC)-Gesundheitsnetzwerk gewonnen. Es wurden Daten von 4677 Patienten ausgewertet, die vom 1. Juli 1997 bis zum 31. Dezember 2014 im KPNC registriert wurden und mit der Einnahme von Hydroxychloroquin begonnen hatten. Die Probanden waren 18 Jahre oder älter und hatten sich nach fünf Jahren HCQ-Einnahme einem Retinopathie-Screening unterzogen. 82,8% der Probanden waren weiblich, und das mittlere Alter zu Beginn der Hydroxychloroquin-Einnahme lag bei 52,4 Jahren. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 15 Jahre und endete am 31. Dezember 2020. Durch die Datenbank waren Aufzeichnungen über demografische Daten, Medikationspläne, Labordaten und digitale Bilder der optischen Kohärenztomografie (OCT) der eingeschriebenen Probanden zugänglich. Die OCT-Aufnahmen wurden im Rahmen des routinemäßigen HCQ-Retinopathie-Screenings angefertigt. Zusätzlich enthält die Datenbank des US-Gesundheitsnetzwerks Aufzeichnungen der Apotheke zu allen Abgaben von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln. Die Patienten wurden von Beginn der HCQ-Einnahme bis zum letzten Retinopathie-Screening nachverfolgt. Beginn der Analyse auf Risikofaktoren war das erste Screening nach fünf Jahren, ab diesem Zeitpunkt starten die empfohlenen jährlichen Retinopathie-Screenings. Die Ergebnisse der OTC-Scans wurden durch erfahrene Augenärzte beurteilt, und die früheste auffällige Untersuchung wurde als Beginn der Retinopathie dokumentiert. Die Retinopathie-Fälle wurden anhand der Lokalisation der Netzhautschädigung in die Subtypen parafoveale und perizentrale Retinopathie eingeteilt.

Da Hydroxychloroquin zu 25 bis 40% über die Nieren eliminiert wird, wurden 

• chronische Nierenerkrankungen und eine eingeschränkte Nierenfunktion als Risikofaktoren für eine Retinopathie untersucht. 
• Lebererkrankungen wurden ebenfalls als Risikofaktor eingestuft, da unter anderem CYP2D6, CYP2C8 und CYP3A4 beim Metabolismus eine Rolle spielen. 
• Auch die zusätzliche Einnahme von Tamoxifen, welches ebenfalls eine Retinopathie auslösen kann, sowie weitere Faktoren wie 
• das Alter bei Beginn der HCQ-Einnahme, 
• das Geschlecht, 
• ethnische Zugehörigkeit, 
• Indikation der HCQ-Therapie (SLE, RA oder andere Indikationen) und 
• Typ-2-Diabetes 

wurden als potenzielle Risikofaktoren analysiert. Aus den Apothekenabrechnungen wurden die gewichtsbezogenen HCQ-Dosen in mg/kg/Tag berechnet.

Innerhalb von 15 Jahren entwickelten 125 Patienten eine Retinopathie, davon wiesen 102 ein parafoveales und 23 ein perizentrales Muster auf. Der mittlere Zeitraum zwischen der letzten unauffälligen Untersuchung bis zum ersten auffälligen Screening betrug 1,6 Jahre. Ein höheres Alter zu Beginn der HCQ-Therapie war mit einem erhöhten Retinopathie-Risiko verbunden. Im Vergleich zu Probanden unter 45 Jahren stieg die Hazard Ratio (HR) bei den 45- bis 54-Jährigen auf 2,48 (95%-Konfidenzintervall [KI] = 1,28 bis 4,78), bei den 55- bis 64-Jährigen auf 3,82 (95%-KI = 2,05 bis 7,14) und auf 5,68 (95%-KI = 2,99 bis 10,79), wenn die Teilnehmer über 65 Jahre waren. Frauen hatten im Vergleich zu Männern ein höheres Risiko, eine Retinopathie zu entwickeln (3,83 [95%-KI = 1,86 bis 7,89]). Ein erhöhtes Retinopathie-Risiko haben Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz, besonders bei einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² (1,95 [95%-KI = 1,25 bis 3,04]). Auch eine Korrelation zwischen der Anwendung von Tamoxifen und dem Retinopathie-Risiko war zu erkennen, von den 18 Tamoxifen-An­wenderinnen entwickelten drei eine Retinopathie (3,43 [95%-KI = 1,08 bis 10,89]). Im Gegensatz dazu waren die Einnahme von CYP-Hemmern, Diabetes, die Indikation der HCQ-Einnahme und Lebererkrankungen nicht mit dem Risiko einer Retino­pathie assoziiert.

Die vorliegende Studie liefert Erkenntnisse für andere wichtige Risikofaktoren für die HCQ-induzierte Retinopa­thie neben der Hydroxychloroquin-­Exposition selbst. Bei Langzeitanwendung sollten Faktoren wie weibliches Geschlecht, höheres Alter, eingeschränkte Nierenfunktion und die Einnahme von Tamoxifen berücksichtigt werden, um gegebenenfalls Dosierung und Abstand der Screening-­Intervalle anzupassen.