Nicht nur für Zäpfchen

Das Europäische Arzneibuch beschreibt Hartfett in seiner gleichnamigen Rahmenmonografie als ein „Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden, das durch Veresterung von Fettsäuren natürlichen Ursprungs mit Glycerol oder Umesterung von Fetten natürlichen Ursprungs erhalten wird“ [5].

Hartfett (Adeps solidus) wird unter anderem unter den Handelsnamen Witepsol^®, Novata^®, Massa Estarinum^® und Suppocire^® vertrieben. Hartfett ist chemisch und physikalisch stabil und mit fast allen Arzneistoffen kompatibel. Es enthält gesättigte C₁₂- bis C₁₈-Fettsäuren, davon überwiegend Laurinsäure (C₁₂). Die Herstellung geht von Kokos- und Palmkernfetten aus, die einen hohen Gehalt an Laurinsäure haben. Zunächst werden die Fette gespalten, ungesättigte Fettsäuren hydriert und unerwünschte Fettsäurefraktionen abgetrennt. Anschließend wird wieder mit Glycerol verestert und dabei gezielt der gewünschte Anteil an Partialglyceriden synthetisiert. Je nach Prozessbedingungen erhält man verschiedene Kombinationen von Mono-, Di- und Triglyceriden mit unterschiedlichen Eigenschaften. Alle diese Typen zeigen geringe Polymorphie. Beim Erhärten bildet sich zunächst die energiereichere Kristallform, die sich bei Raumtemperatur in einigen Monaten in eine stabilere und einige Grad höher schmelzende Modifikation umlagert. Man spricht von Nachhärten.

Relevante Kennzahlen

Das Arzneibuch beschreibt weiter: „Die verschiedenen Typen von Hartfett unterscheiden sich durch Schmelztemperatur, Hydroxylzahl und Verseifungszahl“ [5]. Die Schmelztemperatur gibt an, bei welcher Temperatur sich eine Masse verflüssigt. Da Hartfett keine reine Substanz ist, handelt es sich um einen Mischschmelzpunkt. Verschiedene Hartfette mischen sich homogen. Dabei resultiert eine Schmelztemperatur bzw. ein Schmelzbereich, der in etwa dem rechnerischen Mittelwert entspricht. Die Hydroxylzahl gibt den Anteil an freien Hydroxylgruppen und damit den Anteil an Mono- und Diglyceriden an. Die Verseifungszahl lässt Rückschlüsse auf den Anteil kurzkettiger Fettsäuren zu, was zur Reinheitsprüfung genutzt wird. Für die galenischen Eigenschaften sind insbesondere Schmelztemperatur und Hydroxylzahl interessant.

Wirkstoffverfügbarkeit aus Zäpfchen

Hartfett ist praktisch unlöslich in Wasser. Für die Liberation des Wirkstoffs muss es im Darm schmelzen, weshalb der maximale Schmelzpunkt von Zäpfchen 1 bis 2°C unterhalb der Körpertemperatur liegen soll. Eine gute Spreitung der Schmelze vergrößert die Kontaktfläche mit der Schleimhaut und ist damit für die Wirksamkeit ausschlaggebend. In welchem Maß der Wirkstoff dann aus dem lipophilen Hartfett in den hydrophilen Schleim übertritt, hängt von seiner Löslichkeit im jeweiligen Medium ab. Verändert man das Lösungsvermögen des Hartfetts, wird dadurch auch die Freisetzung beeinflusst. Aufgrund des Verlaufs der venösen Blutgefäße im Rektum ist es für die Wirksamkeit von Arzneistoffen wesentlich, wie schnell ein Zäpfchen schmilzt. Ungeschmolzen befördert es die Darmperistaltik in kurzer Zeit in den oberen Rektumabschnitt. Von hier wird das meiste Blut zuerst in die Leber geleitet. Damit kommt der First-pass-Effekt zum Tragen, sodass die Wirkung von Arzneistoffen vermindert werden kann. Aus dem unteren Abschnitt des Rektums dagegen gelangt ein Wirkstoff überwiegend über die Vena cava direkt in den peripheren Kreislauf. Auch Nachhärten erhöht den Schmelzpunkt, daher kann die Wirkstoffverfügbarkeit aus lange gelagerten Zäpfchen reduziert sein. Ganz offensichtlich beeinflussen die Eigenschaften des Hartfetts alle Schritte von der Freisetzung aus der Zäpfchenmasse bis zur Resorption des Wirkstoffes.

Hartfett als Grundmasse für Suppositorien hat überaus komplexe Auswirkungen auf die Wirkstoffverfügbarkeit, die nicht zu verallgemeinern sind. Daneben stellt auch der industrielle Herstellungsprozess enorme Anforderungen an die unterschiedlichen Hartfettqualitäten: Hohe Produktionsgeschwindigkeiten erfordern gut fließende Massen, die schnell erstarren und robuste Zäpfchen formen. Für den Bedarf der Industrie wurden deshalb zahlreiche Hartfett-Typen entwickelt, wie die in der Tabelle 1 gelisteten Beispiele. Durch eine gezielte Forschung und Entwicklungsarbeit kann daraus eine für den jeweiligen Zweck optimale Grundmasse gesucht und gefunden werden.

Allerdings werden nur wenige der Hartfett-Typen für den Rezeptureinsatz angeboten. Der Bezugsquellennachweis des DAC/NRF [4] führt folgende Typen auf: Witepsol^® H15 und Novata^® BD als universell verwendbare Standardmassen, außerdem Witepsol^® W25 und Witepsol^® W35 mit höheren Hydroxyl­zahlen sowie das hochschmelzende Witepsol^® E75.

Galenische Optimierung

Auf den einfachsten Nenner gebracht geht es darum: Das Zäpfchen muss außerhalb des Körpers fest sein und innerhalb des Körpers schmelzen. Die Grundlage muss außerdem mit dem Wirkstoff kompatibel und der Arzneistoff fein dispergiert und homogen verteilt sein.

Dabei spielen die Eigenschaften der Grundmasse eine Rolle und das Verhalten des Wirkstoffs im Gemisch. Ein passender Hartfett-Typ kann ungünstige Effekte ausgleichen. Zur Verfügung stehen eine Vielzahl von unterschiedlichen Hartfett-Typen (siehe Tabelle 1), die sich in ihren Eigenschaften unterscheiden und so entsprechend je nach Anwendung ausgewählt werden können. Interessant ist vor allem der Anteil an Partialglyceriden. Sie verbessern die Elastizität der Zäpfchen und erhöhen die Viskosität der Schmelze. Ihre ungebundenen OH-Gruppen erhöhen die Hydrophilie der Masse und wirken so wie ein „innerer Emulgator“.

Hartfette mit hohen Hydroxylzahlen benetzen Arzneistoffe und Schleimhaut besser. Allerdings reagieren die zahlreichen freien Hydroxylgruppen mit hydrolyseempfindlichen Wirkstoffen. Im Folgenden wird dargestellt, wie Hartfette mit hoher bzw. niedriger Hydroxylzahl eingesetzt werden, wenn ein Wirkstoff das Schmelzverhalten verändert, als Feststoff zu sedimentieren droht oder Wechselwirkungen mit der Grundmasse eingeht [6].

Lipophile Stoffe lösen sich in der Schmelze und bilden beim Erstarren ein eutektisches Gemisch mit niedrigerem Schmelzpunkt. Eine nennenswerte Fettlöslichkeit haben beispielsweise Campher und Menthol, aber auch Chloralhydrat, sowie ätherische und fette Öle. Wenn die Zäpfchen bei Raumtemperatur nicht mehr ausreichend fest werden, ist die Applikation erschwert. Der Schmelzpunkt lässt sich durch Zugabe höher schmelzender Hartfette korrigieren (siehe Rezepturbeispiel 1).

Hohe Anteile an unlöslichen Feststoffen können dagegen mit der Schmelze gelartige Massen bilden. Dadurch wird der Schmelzvorgang bei der Herstellung erschwert und die Schmelze deutlich zähflüssiger. Dies tritt insbesondere bei hohen Hydroxylzahlen auf, kann aber durch Beimischung eines niedriger schmelzenden Hartfetts etwas kompensiert werden (siehe Rezepturbeispiel 2).

Unlösliche Feststoffe neigen dazu in der Schmelze zu sedimentieren. Dieser Prozess ist erst mit dem vollständigen Erstarren des Zäpfchens in der Gießform beendet. Daher gefährdet er die homogene Wirkstoffverteilung sowohl innerhalb der Charge, als auch in jedem einzelnen Zäpfchen. So können die Zäpfchenspitzen bröselig werden und abbrechen (siehe Abb. 1). Je niedriger die Viskosität der Schmelze und je länger die Erstarrungszeit, desto stärker ist die Sedimentationsgefahr. Hartfett bildet beim Abkühlen zunächst eine unterkühlte Schmelze, das heißt der Erstarrungsprozess beginnt erst deutlich unterhalb der Schmelztemperatur. Die Erstarrungszeit hängt vom Intervall zwischen der Schmelztemperatur und Erstarrungstemperatur ab. Hartfette mit niedriger Hydroxylzahl haben ein schmales Schmelzintervall und werden vor allem bei industrieller Großherstellung genutzt. In der Rezeptur vermindert man die Sedimentation durch das Cremeschmelzverfahren, bei dem das Fett unter Rühren gerade nur bis zur Fließfähigkeit geschmolzen wird. Fette mit höheren Hydroxylzahlen, einem dadurch breiteren Schmelzintervall und ihrer hochviskosen Schmelze sind für diese Technik vorteilhaft.

Die freien Hydroxylgruppen der Partialglyceride treten mit Wirkstoffen in mehr oder weniger erwünschte Wechselwirkungen. Unerwünscht ist die Reaktion Hydrolyse-empfindlicher Arzneistoffe wie Acetylsalicylsäure mit den Hydroxylgruppen des Hartfetts. Bei der Verarbeitung dieser Arzneistoffe sind extrem niedrige Hydroxylzahlen (OHZ) angezeigt (siehe Rezepturbeispiel 2). Hohe Hydroxylzahlen bewähren sich dagegen bei der Verarbeitung von schlecht benetzbaren Feststoffen. Die hydrophileren Mono- und Diglyceride ­fördern die Benetzung der Partikel und vermindern eine Agglomeratbildung. Hartfette mit hoher Hydroxylzahl sind auch besser geeignet, hydrophile Flüssigkeiten aufzunehmen (siehe Rezepturbeispiel 3).

Wasserdispergierbare Hartfettmassen

Nicht monografiekonform sind wasserdispergierbare Hartfett-Typen mit Zusatz nicht-ionischer Emulgatoren, in die sich ein Wasseranteil von bis zu 25% einarbeiten lässt. Sie werden bei Vaginalia eingesetzt, da sie besser spreiten und teils sogar Emulsionen auf der Vaginalschleimhaut bilden. Tensid-haltige Hartfett-Typen werden ebenfalls nicht für den Rezepturbedarf angeboten und müssen bei Bedarf aus Einzelbestandteilen hergestellt werden. In der Monografie NRF 25.6. (Ammoniumbituminosulfonat-Zäpfchen) ist eine Grundmasse aus Macrogol-8-stearat, gebleichtem Wachs und handelsüblichem Hartfett (OHZ 20 bis 30) beschrieben. Eine Zubereitung analog zu Witepsol^® S55 führt der NRF-Rezepturhinweis „Zäpfchen-Herstellung“ [3] auf. Sie besteht aus Gebleichtem Wachs, Macrogol-20-cetyl­stearylether und Witepsol^® W35.

Mehr als Zäpfchen

Hartfett wird nicht nur zur Zäpfchenherstellung eingesetzt. Gesättigte Triglyceride dienen auch als Salbengrundlagen und als Füllmittel für Hartgelatinekapseln.

Ein geläufiges Produkt wird unter dem Handelsnamen Softisan^® 378 vertrieben. Seine halbfeste Konsistenz verdankt es der speziellen Fettsäureverteilung seiner unverzweigten, gesättigten C₈-C₁₈-Fettsäuren. Mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 40°C, einer Hydroxylzahl von 7 bis 17 und einer Verseifungszahl von 245 bis 260 entspricht es trotz der halbfesten Beschaffenheit der Monografie „Hartfette“. Softisan^® 378 ist in Kosmetika unter der INCI-Bezeichnung Caprylic/Capric/Myristic/Stearic Triglycerid zu finden. Da es oral unbedenklich ist, eignet es sich auch zur Verarbeitung in Fettschmelze-Kapseln. Dabei werden Hartgelatinekapseln nicht mit Pulver, sondern mit einer wirkstoffhaltigen Fettschmelze befüllt, die in der Kapsel erhärtet. So ist Softisan^® 378 Hauptbestandteil von Palmitoylascorbinsäure-haltigem Hartfett NRF S.44., der Grundmasse für Dronabinol-Kapseln NRF 22.7.

Eindrucksvolle Vielfalt

Hartfett hat Kakaobutter als Zäpfchengrundlage fast völlig verdrängt. Das ist seinen prinzipiellen Vorteilen zu verdanken: Es ist kompatibel mit den meisten Wirkstoffen und gut verträglich mit der Schleimhaut. Es nimmt hydrophile Flüssigkeiten auf, hat eine gute Volumenkontraktion und wird nicht ranzig. Durch die selektive Hydrierung der Fette besitzen diese weniger instabile Modifikationen und eine hohe Oxidationsresistenz. Hartfette sind polymorph, was aber bei der Herstellung von Suppositorien zu keinen Komplikationen führt. Von seinen vielen Typen findet in Apotheken im Allgemeinen nur ein Allzwecktyp wie Witepsol^® H15 Verwendung. Es ist jedoch eindrucksvoll, welche Möglichkeiten die Wandelbarkeit dieses Triglycerids für die Formulierung von rektalen und vaginalen Zubereitungen sowie Dermatika und sogar Kapseln bietet. |