Prostatakrebs und das Mikrobiom

Mit ca. 65.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland (Stand 2017, Quelle: Robert Koch-Institut) steht das Prostatakarzinom an erster Stelle der soliden bösartigen Erkrankungen. Dank der guten Diagnostik werden Prostatakarzinome heute oft in frühem, organbegrenztem Stadium entdeckt und können kurativ behandelt werden. Eine häufig genutzte Therapieoption bei fortgeschrittener Erkrankung ist der Androgen-Entzug, auch Androgen-Deprivationstherapie genannt. Das kann nichtmedikamentös mithilfe einer Orchiektomie, also einer Entfernung des Hodens, erfolgen. Meist wird die Androgen-Deprivationstherapie jedoch medikamentös durchgeführt. So soll das Androgen-bedingte Wachstum der Prostatakarzinomzellen ein­gedämmt werden. Androgene – deren Hauptvertreter Testosteron ist – werden zum Großteil in den Hoden unter dem Einfluss des luteinisierenden Hormons (LH) gebildet. Daher werden für die Androgen-Deprivationstherapie neben LH-RH(Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon)-Analoga auch LH-RH-Antagonisten und/oder Antiandrogene eingesetzt (s. Tabelle).

Nach einem oft guten initialen Ansprechen auf die Therapie entwickeln viele Patienten jedoch eine gewisse Resistenz gegen die Androgen-Deprivation, was häufig zu einer Tumor­progression führt. Man spricht dann von einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom, die Prognose ist meist schlecht. Neben der Suche nach neuen Therapieoptionen für solche Patienten ist ein weiterer Ansatz, zu versuchen, die Entstehung der Hormonresistenz hinauszuzögern.

Die Rolle des Mikrobioms

Das menschliche Mikrobiom besteht aus etwa 100 Billionen Bakterien, die eine wichtige Rolle bei vielen Prozessen wie der Verdauung und der Abwehr von Krankheitserregern spielen. In den letzten Jahren wird dem Mikrobiom und dessen Einfluss auf unsere Gesundheit wachsende Bedeutung zugeschrieben. Auch kristallisiert sich heraus, dass die Zusammensetzung des Mikrobioms Einfluss auf viele Erkrankungen, darunter auch Krebs, hat. Beispielsweise ist bekannt, dass Mikroorganismen durch die Freisetzung von Toxinen die Tumorentstehung und das Tumorwachstum beeinflussen können. Auch ein Effekt auf die Wirkung von Chemotherapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren wird vermutet. Bisherige Ergebnisse aus Mausmodellen und humanen Tumorproben geben Hinweise darauf, dass bestimmte Mikroorganismen das Wachstum von Prostatakarzinom-­Zellen beschleunigen können, indem sie chronische Entzündungen fördern. Ein Forschungsteam aus Großbritannien und der Schweiz ging nun der Frage nach, ob die individuelle Darmflora einen Einfluss auf den Therapieerfolg bei Prostatakrebs hat, und untersuchte dafür verschiedene Mausmodelle sowie die Stuhlproben von Patienten. Tatsächlich kamen die Forscher zu dem Ergebnis, dass bestimmte Darmbakterien an der Entstehung der Hormonresistenz beteiligt sein können.

Wie gelingt es den Darmbakterien, Einfluss auf die Hormontherapie zu nehmen? Die Untersuchung der Bak­terienkulturen ergab, dass einige Bakterienstämme, die sich besonders dann ausbreiten, wenn die Androgen-Spiegel niedrig sind, selbst in der Lage sind, Androgene aus Vorstufen zu synthetisieren. Den Krebszellen wird damit also eine alternative Hormonquelle zur Verfügung gestellt. Entsprechend wuchsen die Tumoren im Mausmodell bei den Tieren langsamer, bei denen diese Darmbakterien durch Antibiotika-Gabe beseitigt wurden. Darüber hinaus führte sogar eine Stuhltransplantation von hormonresistenten Tieren in Tiere mit niedrigen Androgen-Spiegeln, die aber noch keine Hormonresistenz entwickelt hatten, zu verstärktem Tumorwachstum. Um eine Übertragbarkeit vom Mausmodell zum Menschen zu schaffen, wurden auch Stuhltransplantationen von Männern mit hormonresistentem Prostatakrebs auf Mäuse, deren Prostatatumoren noch nicht unempfindlich geworden waren, durchgeführt – mit dem gleichen Ergebnis: Das Tumorwachstum wurde verstärkt.

Mikrobiologische Fingerprints

Eine genaue Untersuchung der Zusammensetzung der Darmflora der Männer zeigte gewisse „Fingerprints“. Auffallend stark vertreten war zum Beispiel Ruminococcus gnavus, ein Bakterium, das in kleineren Mengen auch in der gesunden Darmflora des Menschen vorkommt. Auf der anderen Seite war das Bakterium Prevotella stercorea mit einem günstigeren klinischen Verlauf assoziiert. Sicherlich sind weitere Untersuchungen nötig. Doch die speziellen Bakterienzusammensetzungen bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs könnten zukünftig als potenzieller minimalinvasiver Biomarker dienen, um frühzeitig zu entscheiden, welche Patienten von einer das Mikrobiom beeinflussenden Therapie – wie Antibiotika-Therapie oder Stuhltransplantationen – profitieren können. Es lässt sich festhalten, dass die Androgen-Deprivationstherapie zu einer veränderten intestinalen Bakterienflora führt. Die Mikroorganismen sind in der Lage, durch ihren Einfluss auf den Androgen-Metabolismus Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu nehmen. Da subtile Variationen in den Testosteron-Spiegeln die Prognose der Erkrankung signifikant beeinflussen können, können diese Ergebnisse bedeutend für neue Therapieansätze sein. |