Bedenken bei Arzneimittel gegen Schwangerschaftsübelkeit

„Diclegis^® is the only FDA approved medicine for the treatment of morning sickness“: So wirbt der pharmazeutische Unternehmer Duchesnay USA auf seiner Homepage für sein Arzneimittel gegen Schwangerschaftsübelkeit, was er unter dem Handelsnamen Diclegis^® vermarktet. Bereits 1956 erteilte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA der Wirkstoffkombination aus Doxylamin und Pyridoxin die Zulassung. Damals hieß das Arzneimittel noch Bendectin^® und enthielt neben Doxylamin und Vitamin B₆ noch einen dritten Wirkstoff: Dicycloverin. Bei der Neuformulierung von Bendectin^® entfernte der damalige Hersteller Merrell Dow Pharmaceuticals im Jahr 1976 diese Komponente.

Seither hat es immer wieder Höhen und Tiefen im Leben des Medikaments gegeben: In den Siebziger- und Achtzigerjahren kam der Verdacht auf, das Arzneimittel sei teratogen – was bei der sensiblen Indikation des Schwangerschaftserbrechens verständlicherweise zu Verunsicherung und regen Diskussionen führte. Der fruchtschädigende Verdacht wurde nicht bestätigt – dennoch nahm der damalige Hersteller Merrell Dow Pharmaceuticals daraufhin sein Arzneimittel Bendectin^® vom Markt. Im April 2013 erfuhr die Doxylamin-Pyridoxin-Kombination ein Revival: Unter dem neuen Handelsnamen Diclegis^® gewährte die FDA diesem Präparat die Zulassung für Frauen mit Schwangerschaftsübelkeit und damit assoziiertem Erbrechen.

Was haben die kanadischen Forscher nun entlarvt? Glücklicherweise fanden sie in dem umfangreichen Papier keinerlei Hinweise auf schwerwiegende Nebenwirkungen unter Doxylamin plus Pyridoxin. Allerdings stießen die Wissenschaftler auf etliche methodische Fehler in der „8-way“-Studie: So gingen große Datenmengen verloren, und es blieb eine hohe Zahl von Studienabbrüchen bei der Auswertung unberücksichtigt. Zudem entdeckten die Forscher eine große Unzuverlässigkeit und Unstimmigkeiten, wie Ärzte Symptome der morgendlichen Übelkeit aufzeichneten.

Sie kommen zu dem Schluss, dass die „8-way“-Studie aufgrund der immensen methodischen Mängel nicht die Grundlage dafür sein dürfe, die Wirksamkeit von Doxylamin und Pyridoxin in der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen während der Schwangerschaft zu bewerten.

Das Team der kanadischen Wissenschaftler arbeitet im Dienste der Initiative „Restoring invisible and abandoned trials – RIAT“. Sie hat es sich zur Aufgabe gemacht, unveröffentlichte Studiendaten zu finden, auf Verzerrungen zu prüfen und auszuwerten, um sie so Zulassungsbehörden, Ärzten und auch Patienten verfügbar zu machen. Die Wissenschaftler betonen, wie wichtig es sei, alle Daten zu publizieren, auch die Rohdaten der Untersuchung. Das zeige auch der Fall von Bendectin^® deutlich.

Sie schlagen vor, dass die FDA bei einem Zulassungsantrag für ein Arzneimittel den Hersteller auffordern sollte, finanzielle Mittel für eine unabhängige Einschätzung der Studiendaten bereitzustellen. Auf diese Weise könnte die Zulassungsbehörde Wissenschaftler unterstützen.

Zum Hintergrund: Diclegis^® beziehungsweise Bendectin^® blickt auf eine aufregende Geschichte zurück. Die Wirkstoffkombination mit Doxyklamin und Pyridoxin wurde im Jahre 1956 als Bendectin^® von der FDA zugelassen und enthielt ursprünglich drei Komponenten – Dicycloverin war der krampflösende Bestandteil des Präparats.

Im Jahre 1975 mussten alle Arzneimittel, die mehrere Wirkstoffe enthielten und in den Jahren 1938 bis 1962 zugelassen wurden, aufs Neue evaluiert werden, um zu gewährleisten, dass sie den neuen Anforderungen der FDA entsprechen. Im Zuge dieser „Drug effectiveness study implementation“ (DESI) wurde auch Bendectin^® erneut bewertet und in der Konsequenz als Zweierkombination neu formuliert auf den Markt gebracht: Da für Dicycloverin keine Wirksamkeit und kein Nutzen nachgewiesen werden konnte, entfiel das Spasmolytikum bei der Neuzulassung 1976.

Bendectin^® wurde in den USA und vielen anderen Teilen der Welt 27 Jahre lang zum einzigen Arzneimittel bei Schwangerschaftsübelkeit und Erbrechen. Weltweit nahmen es über 33 Millionen Schwangere ein: 1980 entfielen 82 Prozent aller insgesamt  584.452 verordneten Arzneimitteln zur Antiemese in den USA auf Bendectin^®.

Etwa 50 bis 75 Prozent aller Schwangeren kämpfen mit Übelkeit in der Schwangerschaft. Bei den meisten Frauen tritt sie morgens auf. Außerdem kommt bei rund der Hälfte der werdenden Mütter zur Übelkeit noch Erbrechen hinzu. Das Ausmaß dieser Schwangerschaftsbeschwerden variiert stark – es reicht von leichter Übelkeit bis zu Dehydratationen durch exzessives Erbrechen, was bei manchen Schwangeren sogar eine ärztliche, klinische Versorgung der werdenden Mutter erforderlich macht.

Diclegis^® enthält eine Kombination zweier Wirkstoffe: Doxylaminsuccinat und Pyridoxinhydrochlorid, jeweils in einer Stärke vom zehn Milligramm, werden aus der Tablette verzögert freigesetzt. Das Arzneimittel ist zugelassen für Frauen, die unter Übelkeit und Erbrechen während ihrer Schwangerschaft leiden. Eingesetzt werden soll das antiemetische Arzneimittel erst, wenn die Schwangeren durch Maßnahmen zur Änderung ihres Lebensstils und ihrer Ernährungsgewohnheiten ihre Beschwerden nicht hinreichend in den Griff bekommen. Zunächst empfiehlt die FDA, kleinere Portionen zu essen, leicht verdauliche Kohlenhydrate zu bevorzugen und Gerüche zu meiden, die eine Übelkeit auslösen oder fördern können.

Schwangere nehmen Diclegis^® bis zu viermal täglich ein, beginnend mit einer abendlichen Dosis von zwei Tabletten auf leeren Magen. Halten die Übelkeitsbeschwerden an, können die werdenden Mütter die Dosis auf maximal vier Tabletten pro Tag erhöhen und morgens und nachmittags je eine weitere Tablette einnehmen.

Auch Embryotox nennt Doxylamin als Mittel der ersten Wahl bei Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft – und erwähnt auch explizit die Kombination des H1-Antihistaminikums mit Vitamin B₆. Allerdings steht die Zweierkombi deutschen Schwangeren nicht zur Verfügung: Doxylamin ist in Deutschland für die Therapie des Erbrechens in der Schwangerschaft nicht zugelassen.