Wie wird ein Grippeimpfstoff produziert?

Knifflig bei der Grippeimpfstoffproduktion ist vor allem auch die zeitlich sehr eng gestrickte Taktung: Innerhalb weniger Monate müssen die vier, teilweise völlig neuen Antigene, produziert, kalibriert, in Spritzen verpackt, vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) freigegeben und an Apotheken, Großhändler und Kliniken ausgeliefert werden. Die Grippe ist ein sehr saisonal geprägtes Geschäft, vergleicht man dieses mit anderen Impfstoffsparten wie Masern, die jahreszeitenunabhängiger sind. Grippe tritt fast ausschließlich in den Wintermonaten auf. So muss es konsequenterweise auch pro Grippesaison zwei große Produktionszyklen geben: einmal für die Grippemonate in der Nordhemisphäre und einmal für die Grippesaison in der Südhemisphäre. Wie sieht so ein Zeitplan aus? DAZ.online hat sich dies beim Influsplit^®-Tetra-Hersteller GSK einmal angeschaut.

Die Grippeimpfstoffproduktion beginnt bereits im Mai mit der Bestellung spezieller Serumeier. Diese bilden die Basis für die Antigenproduktion, mit der GSK dann im Dezember des gleichen Jahres startet. Auch wenn die Serumei-Produktion in den Händen des Ei-Lieferanten liegt, so muss GSK zumindest zu diesem frühen Zeitpunkt wissen, wie viele Eier für die Impfstoffproduktion der Grippesaison benötigt werden, und zwar der übernächsten – und das sind einige: „Bei voller Auslastung verarbeiten wir 360.000 Eier täglich“, erklärt Dr. Peter Schu hierzu. Schu leitete bis September 2018 das GSK-Impfstoffwerk in Dresden und wechselte zum 1. Oktober in eine internationale Führungsposition bei GSK (Head of Process Science, Local Manufacturing Science and Technology).

Auch wenn jüngst Seqirus die Zulassungsempfehlung des Humanarzneimittelausschusses (CHMP) der EMA für eine zellbasierte Grippeimpfstoffproduktion erhalten hat und innovative Alternativen zur Produktion von Influenzavakzinen nahen, produziert GSK seine Influenzavakzine nach wie vor in vorbebrüteten Hühnereiern. Warum? „GSK hat sich ganz bewusst dazu entschlossen, auf die bewährte Herstellung in Hühnereiern zu setzen. Vögel sind neben Schweinen und Menschen natürliche Wirte der Influenzaviren, daher eignen sich Hühnereier besonders zu Vermehrung des Influenzavirus in großem Maßstab“, erklärt GSK.

Die Vorlaufzeit zwischen Mai und Dezember ist dem 26-wöchigen Entwicklungszyklus eines Küken geschuldet – dieses muss im Mai oder Juni geschlüpft sein, dass es im Dezember schließlich so weit gediehen ist, um ein für die Grippeimpfstoffproduktion geeignetes Serumei zu legen. Ein Serumei ist zwar ein normales Hühnerei, aber es ist spezifiziert –, und mehr als bei gewöhnlichen Eiern vom Bauernhof oder aus dem Supermarkt, gleicht hier wirklich ein Ei dem anderen. „Es müssen weiße Eier definierter Größe und von gleichmäßiger Form sein, damit die Eier in großem Maßstab maschinell verarbeitet und zur Grippeimpfstoffherstellung verwendet werden können“, erklärt GSK. Die Serumeier wiegen zwischen 52 und 56 Gramm, weisen von der Form eine perfekte Eiform auf, sind vollkommen unbeschädigt – und vollkommen sauber.

Die Hühnerfarmen, von denen GSK seine Impfstoffbrutstätten bezieht, sind speziell für die Serumei-Herstellung ausgerüstete Betriebe, die einer ständigen Gesundheitsüberwachung durch die zuständigen lokalen Veterinärbehörden, durch betriebsinterne Veterinäre der Lieferanten sowie durch von den Impfstoffherstellern beauftragte Veterinäre unterliegen.

Eine berechtigte Frage an dieser Stelle ist: Wie kann man im Dezember die Grippeimpfstoffproduktion starten, wenn man noch gar nicht weiß, wie der Impfstoff aussehen soll? Denn: Die Weltgesundheits-Organisation (WHO) gibt ihre Empfehlung für die Grippeimpfstoffzusammensetzung nicht im Dezember bekannt, sondern erst im Februar – und im Februar ist die Antigenproduktion seit fast drei Monaten bereits in vollem Gange. Somit produzieren die Grippeimpfstoffhersteller eigentlich die Hälfte der Vakzine auf gut Glück.

Ob die Hersteller letztlich doch auf das falsche Pferd gesetzt haben, wissen sie aber tatsächlich erst im Februar. „Bislang haben wir uns nicht getäuscht - toitoitoi“, sagt Schu, und GSK lag bis dato immer richtig. „Die WHO-Empfehlungen sind verbindlich – produziert man tatsächlich einmal ein nicht-empfohlenes, ,falsches' Antigen, kann man die Produktion, die man bis dahin geleistet hat, nicht verwerten“, so Schu. Die einzige Chance ist, dass diese Antigenkomponente noch in die WHO-Empfehlung für die Grippeimpfstoffzusammensetzung der Südhemisphäre (September) rutscht.

Der fertige Grippeimpfstoff enthält allerdings vier unterschiedliche Virusstämme, was bedeutet: Animpfung, Inkubation und Ernte laufen viermal hintereinander ab.
Die Viruslösung durchläuft im Anschluss mehrere Filtrations- und Zentrifugationsstufen, bis eine bestimmte Konzentration und Reinheit erreicht ist. So werden die bis dahin noch vollständigen Grippeviren durch Ultrazentrifugation auf biochemischem Weg zerlegt und anschließend chemisch inaktiviert, sodass im fertigen Impfstoff lediglich Bruchstücke der Viren enthalten sind. Anschließend werden die inaktivierten Spaltpartikel-Lösungen jeweils eines Virusstammes (Mono-Bulks) gepoolt und in das Verhältnis gebracht, wie sie im endgültigen Impfstoff vorliegen sollen.

Nicht jeder Virustyp legt eine gleich gute „Performance“ bei der Replikation an den Tag. „Die Ausbeute je Virenstamm variiert“, erklärt GSK. Von den insgesamt 400 Chargen Antigen, die GSK über das Jahr hinweg produziert, entfallen folglich nicht jeweils exakt 100 Chargen auf A(H1/N1), A(H3/N2), B-Victoria und B-Yamagata. Ist ein Virusstamm etwas „bockig“, sind mehr Chargenproduktionen erforderlich, um am Ende zu gewährleisten, dass in jeder Influsplit^®-Tetra-Spritze jeweils 15 Mikrogramm Hämagglutinin als Antigen enthalten sind. Doch wie quantifiziert man das Antigen?

Die Abfüllung läuft bei GSK in den Monaten von Juni bis Oktober, in denen parallel die Chargenfreigaben durch das Paul-Ehrlich-Institut stattfinden und – bei dessen „ok“ – die Auslieferungen beginnen. Bei der Abfüllung wird die korrekte Befüllung am Bildschirm überwacht. Im Anschluss erhalten die Spritzen noch ihre Etiketten und die länderspezifische Verpackung (GSK liefert in 70 Länder).
Die Auslieferung erfolgt in der Regel ab Ende August. Pünktlich zum Beginn der neuen Grippesaison und dem vom RKI empfohlenen Impfzeitpunkt in den Monaten Oktober und November.

Mit diesem Zyklus im Hinterkopf leuchtet es ein, dass saisonale Grippeimpfstoffe bei drohendem Mangel nicht einfach schnell nachproduziert werden können, wenn der Impfstoff über den Winter nicht reicht. Auch können die einzelnen Grippeimpfstoffhersteller, so die Konkurrenz mit einer Impfstoffzusage von ein paar Millionen Grippeimpfstoffen für Deutschland, im Juli beispielsweise ausfällt, dies zu diesem Zeitpunkt nicht mehr kompensieren. Zu diesem Zeitpunkt läuft bereits die Abfüllung – und die Antigenproduktion für die Südhalbkugel.