Erste Losartan-Rückrufe und eine neue Nitrosamin-Verunreinigung

Bereits am 20. Dezember hatte die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) erneut Valsartan-Fertigarzneimittel der Firma Puren zurückgerufen. Grund war der Entzug des CEP-Zertifikats des indischen Wirkstoffherstellers Aurobindo Pharma durch das EDQM. Der erfolgte Rückruf galt wieder als „Vorsichtsmaßnahme“ und „freiwillig“.  

Als Verunreinigung in diesen Valsartan-Präparaten wurde das wahrscheinlich krebserregende Nirosamin NDEA gefunden. Die gemessenen Werte von NDEA lagen je nach Wirkstoffcharge laut Hersteller zwischen „nicht nachweisbar“ und 0,256 µg/g und damit teilweise oberhalb des Grenzwerts von 0,082 µg/g. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat am 19. Dezember eine Tabelle mit entsprechenden Grenzwerten veröffentlicht.

Am gestrigen Donnerstag hat Puren nun einen weiteren Sartan-Rückruf über die AMK bekanntgegeben. Dieses Mal geht es um Fertigarzneimittel, die Irbesartan enthalten. Der Rückruf erfolgt, da der Lohnhersteller in einzelnen Wirkstoffchargen ebenfalls NDEA-Werte oberhalb des Limits gemessen hat. Die gemessenen Werte von NDEA liegen dieses Mal je nach Wirkstoffcharge zwischen „nicht nachweisbar“ und 0,14 ppm und damit teilweise oberhalb des Grenzwerts von 0,088 ppm. Zurückgerufen werden:

Irbesartan Puren 75 mg 
28, 56 und 98 Filmtabletten
Ch.-B.: 128617, 159817, 453017

Irbesartan Puren 150 mg 
28, 56 und 98 Filmtabletten
Ch.-B.: 174217, 221117, 296317, 376917

Irbesartan Puren 300 mg 
28, 56 und 98 Filmtabletten
Ch.-B.: 009217, 174617, 253917, 377317, 450517

(PZN 11355232, 11355249, 11355255, 11355261, 11355278, 11355284, 11355290, 11355309 und 11355315)

Irbesartan-comp Puren 150 mg/12,5 mg
28, 56 und 98 Filmtabletten
Ch.-B.: 004517, 010218, 010318, 084517, 184618, 220917

Irbesartan-comp Puren 300 mg/12,5 mg
28, 56 und 98 Filmtabletten
Ch.-B.: 007217, 007417, 007517, 007617, 012618, 191518, 208717, 208817, 208917, 209017, 220817, 408916

Irbesartan-comp Puren 300 mg/25 mg
28, 56 und 98 Filmtabletten
Ch.-B.: 007717, 007817, 080017, 149918, 209117, 209217, 209317

(PZN 11355321, 11355338, 11355344, 11355350, 11355367, 11355396, 11355404, 11355433 und 11355456)

Seit dem heutigen Freitag ruft nun außerdem die Firma Hexal AG nur eine Charge

Losartan Hexal 100 mg
98 Filmtabletten 
Ch.-B.: FC3292

zurück (PZN 03249964). Das liegt daran, dass in nur einer der beiden für die Herstellung dieser Fertigarzneimittelcharge verwendeten Wirkstoffchargen ein NDEA-Wert oberhalb des von der EMA festgelegten Limits gemessen wurde. 
Diese Wirkstoffcharge wurde laut AMK-Meldung anteilig für die genannte Charge Losartan Hexal 100 mg, 98 Filmtabletten (PZN 03249964), eingesetzt. Bei anteiliger Berechnung des NDEA-Gehalts der beiden eingesetzten Wirkstoffchargen ergibt sich jedoch ein theoretischer Gesamt-NDEA-Wert unterhalb des von der EMA festgelegten Limits, heißt es in der AMK-Meldung.

Ebenso ruft 1A Pharma nur eine weitere Charge zurück:

Losartan 100 – 1 A Pharma
28 Filmtabletten
Ch.-B.: FC4529

(PZN 05369098)

Auch hier gilt, dass nur in einer der beiden für die Herstellung dieser Fertigarzneimittelcharge verwendeten Wirkstoffchargen ein NDEA-Wert oberhalb des von der EMA festgelegten Limits gemessen wurde. 
Diese Wirkstoffcharge wurde anteilig für die genannte Charge Losartan 100 – 1 A Pharma, 28 Filmtabletten (PZN 05369098), eingesetzt. Bei anteiliger Berechnung des NDEA-Gehalts der beiden eingesetzten Wirkstoffchargen ergibt sich ein theoretischer Gesamt-NDEA-Wert unterhalb des von der EMA festgelegten Limits, heißt es wieder in der AMK-Meldung.

Außerdem wurde einem mexikanischen Hersteller am 17.12.2018 das CEP-Zertifikat für die Valsartan-Herstellung entzogen, entsprechende Rückrufe gibt es zwar (noch) keine, allerdings wurde beim betroffenen Hersteller eine neue Verunreinigung gefunden: Nach NDMA und NDEA nun N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA).

Erwähnt wird das „neue“ Nitrosamin beispielsweise in einem Bericht der europäischen Kommission zum Thema Tattoos („Safety of tattoos and permanent make-up Compilation of information on legislative framework and analytical methods“), aber auch in einem Dokument mit dem Titel „Krebserzeugende N-Nitrosamine der Kat 1A und 1B“ der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin vom 31.10.2018.

NDMA (N-Nitrosodimehtlyamin), hat durch den Fall Valsartan traurige Berühmtheit erlangt. Bald darauf wurde ein weiteres Nitrosamin in Valsartan entdeckt: NDEA, ein Diethylderivat.

NDMA, NDEA, NDBA (Dibutylnitrosamin) und NMOR (N-Nitrosomorpholin) sind laut einer Stellungnahme des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) aus dem Jahr 2011 als krebserzeugende Arbeitsstoffe in Kategorie 2 eingestuft. Die IARC (International Agency for Research on Cancer) hat NDMA und NDEA als wahrscheinlich krebserzeugend beim Menschen (Kategorie 2A) eingestuft (IARC, 1987).

Die kanzerogene Potenz der verschiedenen N-Nitrosamine variiert sehr stark, wobei NDMA und NDEA laut BfR zu den potentesten gehören.