„Ranitidin bildet tausende von Nanogramm NDMA im Magen“

DAZ.online berichtete bereits am Dienstagmorgen, dass die Online-Apotheke „Valisure“ eigenen Angaben zufolge den entscheidenden Hinweis auf das Nitrosamin NDMA in Ranitidin an die Arzneimittelbehörden geliefert hatte. So kam es, dass vergangenen Freitag sowohl die US-amerikanische (FDA) als auch die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) bekannt gaben, das H₂-Antihistaminikum Ranitidin (ein Antazidum) näher auf Nitrosaminverunreinigungen zu untersuchen. Das durch die Verunreinigung entstehende Risiko für Patienten soll noch bewertet werden. Zum Ausmaß der Verunreinigung äußerten sich die Behörden nicht näher. Die FDA sprach jedoch von „geringen Mengen“. 

Ganz anders die US-Online-Apotheke Valisure mit angeschlossenem Labor, die damit wirbt, die einzige Apotheke zu sein, die jede Charge jedes Arzneimittels, das sie verkauft, selbst testet. Sie will bis zu 3 mg NDMA in Ranitidin gefunden haben. Wie genau Valisure auf NDMA in Ranitidin gestoßen ist, hat die Apotheke noch am Dienstag auf ihrem Internetauftritt veröffentlicht.

Was dort zunächst ins Auge sticht: Während die Pressemitteilungen der EMA, der FDA und des BfArM nahelegen, dass Ranitidin mit NDMA „verunreinigt“ sein kann – erste Rückrufe sind bereits erfolgt –, deutet schon die Gesamtübersicht der Ranitidin-Untersuchung von Valisure an, dass es sich um keine Verunreinigung im eigentlichen Sinne, sondern vielmehr um ein Abbauprodukt von Ranitidin handelt, das sich wiederum erst im Körper bildet. 

Sollten die Behörden dies bestätigen, wäre NDMA – anders als im Fall der Sartane – kein Problem, das erst seit einigen Jahren besteht, sondern seit es Ranitidin gibt: In den USA soll es bereits eine Sammelklage gegen die Zulassungsinhaber von Zantac^® geben, die die These aufstellt, dass die Gefahren um Ranitidin bereits seit 40 Jahren bekannt sind.

Als Hauptursache der NDMA-Verunreinigung im Fall Valsartan des Sommers 2018 hingegen wurde lange Zeit die Änderung der Wirkstoffsynthese im Jahr 2012 als Hauptursache angenommen. Mittlerweile ist aber auch die Problematik um verunreinigte Lösungsmittel immer weiter in den Fokus gerückt. 

Dass das Lösungsmittel auch im Fall Ranitidin eine Rolle spielen könnte, lässt sich nicht ausschließen. Die Ausführungen von Valisure stellen jedoch eine andere Theorie auf.

Laut Valisure ist der Wirkstoff Ranitidin instabil und kann Millionen von Nanogramm NDMA bilden. Auch eine wissenschaftliche Arbeit, die im November 2018 veröffentlicht wurde („NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products: Analytical methods for the determination of N-nitrosamines“), spekuliert, dass die Exposition des Wirkstoffs Ranitidin gegenüber Luft und Licht zur Bildung von NDMA während der Lagerung führen könnte.

Valisure führt an, dass Ranitidin bereits seit den 1980er Jahren im Verdacht steht, durch Reaktion mit Nitrit im Magen NDMA zu bilden. Um das Jahr 2000 herum sollen Studien dann die Instabilität von Ranitidin gezeigt haben. Seine Dimethylamin-Gruppe (DMA) wurde unter oxidativen Bedingungen mit der Bildung von NDMA in Verbindung gebracht. 2019 will Valisure dann selbst gezeigt haben, dass Ranitidin NDMA bilden kann, indem es mit sich selbst reagiert. Ranitidin sei sowohl der Lieferant für Nitrit als auch für DMA.

All diese Faktoren sollen, wie aus der Übersicht von Valisure hervorgeht, zu Tumoren führen können: 2004 soll das „National Cancer Institute“ (NCI) in einer Studie die Antazida Ranitidin und Cimetidin mit Blasenkrebs in Verbindung gebracht haben. Doch es gibt noch weitere Details zur Untersuchung von Valisure, die aus der Übersicht nicht hervorgehen:

Valisure gibt an, zunächst eine durch die FDA empfohlene Analyse-Methode für die Bestimmung von NDMA benutzt zu haben. Das Problem dabei: Die Probe wird 15 Minuten lang auf 130 °C erhitzt, was zur Bildung von NDMA aus Ranitidin in hohen Mengen führte – bis zu rund 3 mg. Deshalb entschied man sich für eine zusätzliche Methode unter Bedingungen, wie sie im menschlichen Körper vorkommen (37 °C). Damit verschob sich die untere Nachweisgrenze von 25 ng auf 100 ng. Zusätzlich wurde den Proben in verschiedenen Konzentrationen Natriumnitrit zugesetzt, wie es auch durch Nahrung in den Magen gelangen könnte. Ab 25 mM Natriumnitrit seien pro Tablette 23.600 ng NDMA nachgewiesen worden. Bei 50 mM Natriumnitrit waren es 304.500 ng NDMA.

Zusätzlich sollen Antazida durch die pH-Erhöhung im Magen das Wachstum nitrat-reduzierender Bakterien im Magen erhöhen, was wiederum die Nitrit-Konzentration im Magen unabhängig von der Nahrung erhöhen könnte.